Amines acycliques
Les amines acycliques forment des série homologues appartenant aux trois classes. Les amines et des diamines simples qui sont assez volatiles possèdent une odeur souvent nauséabonde. Celle de la triméthylamine rappelle le poisson pourri. La pentane-1,5-diamine qui se forme lors de la décomposition des protéines s'appelle vulgairement cadavérine.

Bases puriques et pyrimidiques
Les bases pyrimidiques et puriques, dérivées respectivement de la pyrimidine (I), de la purine (II), sont des constituants des acides nucléiques. L'adénine (III), intervient dans la structure de l'ATP.

Alcaloïdes
Les amines d'origine végétale s'appellent alcaloïdes en raison de leur propriétés basiques. Donnons quelques exemples d'alcaloïdes et de leurs dérivés.

• La caféine (C) peut être extraite du café et du thé [2] et [5]. La théobromine (T) est contenue dans le cacao.

  

• La quinine, présente dans l'écorce de quinquina, fut le premier médicament contre le paludisme.

  

  Sa synthèse totale a été réalisée en 1944 par R. B. Woodward et W. von Doering. Le professeur R. B. Woodward (Université de Harvard) est considéré comme l'un des chimistes organiciens les plus brillants du 20 ème siècle. Le prix Nobel de chimie lui a été attribué en 1965 pour l'ensemble de ses travaux de synthèse organique et notamment la synthèse totale de nombreux composés complexes d'origine naturelle. Parmi les nombreuses anecdotes qui émaillent la carrière de ce chimiste hors du commun, signalons simplement qu'il conçut les grandes lignes de la synthèse de la quinine alors qu'il était encore jeune élève au lycée. R. B. Woodward est décédé en 1979 [21], [25].

• Certains alcaloïdes sont des poisons violents. La strychnine et la brucine sont présentes à l'état naturel dans la noix vomique. Elles ont été utilisées comme poison de flèche. La coniine est un dérivé de la pipéridine.

La pyridine et le pyrrole sont des amines hétérocycliques aromatiques citées dans le chapitre sur les composés aromatiques.

Température de changement d'état
Les propriétés physiques sont influencées par l'existence de liaisons hydrogène qui possèdent toutefois une intensité moindre que chez les alcools de masse molaire comparable car l'atome d'azote est moins électronégatif que l'atome d'oxygène. Les amines de faible masse molaire sont miscibles à l'eau.

Structure

• Amines acycliques et alicycliques
  

Dans la plupart des cas, la structure n'est pas rigide. La barrière énergétique séparant les configurations est généralement faible et la fréquence d'interconversion est très élevée.

Les valeurs suivantes sont approximatives :

Rappelons que chez les alcools la vibration d'élongation de la liaison O-H est :
s (O-H) = 3600 cm^-1.
La fréquence d'absorption de la liaison C-N de l'aniline apparaît vers s (C-N) = 1300 cm^-1 ce qui traduit un renforcement de la liaison dû à la participation à la résonance du doublet de l'azote.
On observe un doublet chez les amines primaires qui est dû au couplage entre les deux vibrateurs N-H. Les vibrations peuvent être symétriques ou non symétriques.

• Amines secondaires

On donne ci-dessous deux exemples de spectres.

Exemple 1 : spectre IR de la cyclohexylamine

Exemple 2 : spectre IR de la N-méthylaniline

Spectroscopie de RMN
Voici un tableau présentant les déplacements chimiques les plus importants du proton lié à l'azote. On a fait figurer les amides dans le tableau à titre de comparaison.

Comme chez les alcools, le proton lié à l'azote est mobile. L'ajout de quelques gouttes d'eau lourde entraîne le déplacement du pic correspondant.
Un moyen d'identifier les protons liés à l'azote consiste à enregistrer le spectre dans un solvant inerte puis en présence d'acide trifluoroacétique qui protone l'amine. Le pic du proton lié à l'azote possède un déplacement chimique plus grand dans le cation que dans l'amine.

Le groupe -NH₂ déplace le maximum d'absorption des bandes B et E du cycle aromatique vers les grandes longueurs d'onde (effet bathochrome) tandis que leur intensité est accrue (effet hyperchrome). Ces effets peuvent être attribués à la conjugaison entre le doublet de l'azote et le cycle. En revanche, l'ion anilinium dans lequel la résonance a disparu, possède un spectre très comparable à celui du benzène.
Lorsque la conjugaison s'étend sur un plus grand nombre d'atomes comme dans les composés diazoïques, la longueur d'onde du maximum d'absorption peut se trouver dans le domaine visible. Le composé est coloré. L'hélianthine est un composé dont la couleur dépend de l'extension du système conjugué avec le pH.

Propriétés acido-basiques

La transformation suivante, utilisée dans la synthèse de la cantharidine permet de passer d'un alcène à un diène. L'addition de dibrome sur la double liaison éthylénique est suivie d'une double réaction d'élimination E2.

Les propriétés basiques des amines se manifestent par la formation de composés ioniques avec l'acide picrique. Ces composés, facilement cristallisables, peuvent être purifiés aisèment. Ils servent à identifier les amines par repérage de leur température de fusion.

• en milieu aqueux, en présence d'acides forts, on obtient des sels d'aminium solubles dans l'eau ;
• il est possible d'opérer en milieu non aqueux avec des solutions de HCl dissous dans l'éther. Dans ce cas, le chlorhydrate d'aminium précipite en milieu inorganique.

  Amidures
  Les amines primaires et secondaires sont des acides très faibles pK_a > 30. Contrairement aux alcools qu'on peut déprotoner, en quantité certes très faible, dans l'eau, la réaction n'est pas envisageable avec les amines. Les amines peuvent être déprotonées en milieu non aqueux par des bases très fortes telles que le butyllithium nBuLi. On prépare ainsi plusieurs bases lithiées. Par exemple le diisopropylamidure de lithium (iPr)₂N^-Li⁺, noté traditionnellement LDA.

  

  Les bases dérivées de l'hexaméthyldisiliazane sont fréquemment utilisées. Ce dernier peut être préparé en faisant réagir l'ammoniac avec le chlorure de triméthylsilyle.

  

  L'aptitude du silicium à stabiliser une charge négative en a est bien connue. On prépare ainsi le LHMDS.

  

  Le tableau ci-dessous regoupe quelques bases usuelles. Les bases analogues sodiques et potassiques de LHMDS sont également utilisées lorsqu'on souhaite éviter la présence du cation lithium. Un exemple est fourni par la réaction de Wittig stéréosélective Z en présence d'ylures non stabilisés.

  LDA pK = 36 (DMSO)	LTMP pK = 37 (DMSO)	LHMDS pK = 30 (DMSO)

  On utilise généralement le LDA à basse température, typiquement - 78 °C. Cette base possède plusieurs atouts :

  • solubilité en milieu organique, même à basse température dans des solvants comme le THF ;
  • grande force (pK_a = 36) ;
  • nucléophilie très faible du fait de l'encombrement important des groupes isopropyles.

Les bases fortes précédentes sont utilisées dans la préparation d'énolates cinétiques de composés carbonylés. Un exemple est fourni par la préparation de l'énolate cinétique d'une cétone a-méthylée avant son piégeage sous forme d'éther d'énol silylé.

Une autre méthode pour déprotoner les amines consiste à coupler la réaction acide-base avec la réduction de l'ion H⁺ grâce à un métal alcalin.



Signalons que le sodium se dissout dans l'éthylamine liquide pour donner des paires ions-électrons solvatés comme dans l'ammoniac liquide.

Complexation

Formation de complexes
Les amines forment de nombreux complexes avec les ions métalliques des éléments de transition. Les amines simples sont des ligands comparables à l'ammoniac. Une diamine comme l'éthylène diamine possède deux points d'ancrage. C'est un ligand bidenté (en anglais : bidentate). L'augmentation très importante de la constante de stabilité observée quand on remplace l'ammoniac par l'éthylènediamine trouve son origine dans l'effet entropique. Dans la réaction de formation du premier complexe, le nombre de particules n'est pas modifié.



En revanche on constate un acroissement du nombre de particules dans la réaction de formation du complexe avec l'éthylènediamine.



Ce phénomène porte le nom d'effet chélate.

L'image de gauche représente un complexe du cobalt et de l'éthylènediamine [Co(en)3]2+. On trouve un complexe azoté du cobalt dans la partie centrale de la molécule de vitamine B 12 dont la synthèse totale a été effectuée par R. B. Woodward et A. Eschenmoser

La myoglobine et l'hémoglobine comportent un complexe porphyrine-fer (II) appelé hème dans lequel on trouve quatre unités pyrrole. La réaction suivante traduit la complexation d'un ion Fe (II) par une porphyrine.



Complexation des organométalliques
Les amines primaires et secondaires sont déprotonées quantitativement par les organomagnésiens et les organolithiens. Un exemple évoqué plus haut est la préparation de la base lithiée LDA. Les amines tertiaires sont compatibles avec les organométalliques et sont parfois utilisées comme solvant de ces composés. La tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) forme des complexes stables, solubles en milieu organique avec les organolithiens. La complexation du lithium accroit fortement la polarité de la liaison organométallique et exalte le caractère de carbanion du lithien.



Le butyllithium complexé par la TMEDA est un agent basique particulièrement puissant.



Ce type d'organométallique est capable de déprotoner le ferrocène.



Les organométalliques forment des complexes colorés avec l'orthophénantroline et la bisquinoléine ce qui permet d'effectuer leur dosage par la méthode de Watson et Eastham.
Les organolithiens chélatés par des ligands chiraux comme la spartéine permettent des réactions de déprotonation énantiosélectives.



Cryptands
Les cryptands sont des macrohétérobicycles. On peut les considérer comme des structures prolongeant à trois dimensions celles des polyéthers macrocycliques de type couronne synthétisés par C. J. Pedersen en 1967. Ils sont capables de former des complexes stables et sélectifs avec un certain nombre de cations alcalins et alcalino-terreux.

L'image de gauche représente le cryptand [2,2,2] synthétisé par J.-M. Lehn et son équipe en 1969. Il forme des complexes 1-1 avec des cations métalliques que Lehn a appelé cryptates du grec cryptos caché. La stabilité du complexe dépend de la nature du cation. Elle varie dans l'ordre : K+ > Rb+ > Na+ > Li+ > Cs+. Li+ et Cs+ sont respectivement trop petit et trop gros pour être complexés de façon efficace. J.-M. Lehn a obtenu le prix Nobel de chimie conjointement avec les Américains D. J. Cram et C. J. Pedersen en 1987.

Citons quelques propriétés remarquables des cryptands :
• La solubilité dans l'eau du sulfate de baryum est multipliée par 10 000 en présence du cryptand [2,2,2].
• Les cryptands sont aussi des agents de transfert de phase. La densité de charge d'un cation camouflé au sein d'un cryptate est fortement diminuée tandis que le caractère lipophile de l'ensemble est considérablement accru. L'anion associé peut être véhiculé en phase organique est faiblement lié au cryptate. De ce fait, sa réactivité s'en trouve exaltée. On peut ainsi réaliser des substitutions en utilisant l'ion fluorure comme nucléophile.
• L'aptitude de certains cryptands à complexer les cations alcalino-terreux a été mise à profit pour extraire le strontium (II) radioactif d'organismes vivants.
• Signalons pour terminer une réaction remarquable réalisée par J. L. Dye et son équipe de l'Université du Michigan en 1974. En dissolvant du sodium en présence de cryptand [2,2,2] ces auteurs ont préparé un composé ionique de couleur jaune d'or contenant l'anion Na^- !

  

L'étude des propriétés des complexes macrocycliques constitue un domaine en plein développement et ouvre la voie à une chimie dans laquelle la notion de reconnaissance joue un rôle déterminant et qu'on appelle chimie supramoléculaire [18].

Alkylation

Bilan de l'alkylation d'Hofmann
La méthode a priori la plus simple pour alkyler l'atome d'azote d'une amine consiste à la faire réagir avec un dérivé halogéné. Avec une amine primaire ou secondaire il y a substitution d'un atome H par un groupe alkyle. On obtient donc en principe l'amine appartenant à la classe immédiatement supérieure. Avec une amine primaire, le bilan théorique s'écrit :



Cependant HX étant un acide fort, il est dissocié en solution :



Il faut donc tenir compte des équilibres acido-basiques suivants :







Ces équilibres diminuent le rendement de la réaction en privant l'amine de son caractère nucléophile.

On peut s'affranchir de cette difficulté en utilisant une base peu nucléophile comme l'ion carbonate qui réagit avec les ions H⁺ formés.



Avec une amine tertiaire on obtient un halogénure d'ammonium quaternaire.

Mécanisme
Il s'agit d'une réaction de substitution utilisant comme substrat le dérivé halogéné et l'amine comme réactif nucléophile. Avec un substrat primaire ou secondaire la réaction est de type S_N2. Les substrats tertiaires sont peu exploitables en raison de la réaction concurrente d'élimination. L'amine peut en effet jouer le rôle de base.





Intérêt et limitations de la réaction
L'alkylation directe des amines avec un dérivé halogéné ne constitue pas une bonne méthode synthétique car l'amine alkylée réagit à son tour avec le réactif. On obtient donc un mélange de produits qu'il faut ensuite séparer. Une méthode simple et douce d'alkylation des amines est l'amination réductive des aldéhydes et des cétones.

La perméthylation d'Hofmann ou méthylation exhaustive, consiste à utiliser l'iodométhane comme réactif. Avec ce substrat la réaction est facilitée par le caractère d'excellent nucléoguge de l'ion iodure. De plus il ne peut y avoir d'élimination. En présence d'un excès d'iodométhane, on obtient l'ion ammonium quaternaire.



La quantité de matière n d'iodométhane nécessaire pour atteindre l'ion ammonium permet de déterminer la classe de l'amine.

n (mol)	3	2	1
Classe d'amine	primaire	secondaire	tertiaire

La diméthylaniline peut être préparée en utilisant deux moles d'iodométhane pour une mole d'aniline. Elle est utilisée en tant que base comme la pyridine.



Alkylation de l'ammoniac
L'alkylation de l'ammoniac constitue une méthode de synthèse des amines primaires. Puisque l'ammoniac est très soluble dans l'eau, on peut utiliser des solutions aqueuses très concentrées. Le réactif est alors en grand excès par rapport à l'halogénure et la polyalkylation devient négligeable. La synthèse de la 1-méthyl-2-phényléthylamine illustre cette manière de procéder.



La 1-méthyl-2-phényléthylamine ou amphétamine possède une structure voisine d'un neurotransmetteur : l'adrénaline [20]. L'amphétamine est un stimulant du système nerveux central. Ce composé a été utilisé par certains sportifs dans le but d'améliorer leurs performances. Il est sans doute à l'origine de la mort dramatique du champion du monde cycliste Tom Simpson dans l'ascension du mont Ventoux lors du Tour de France 1967.

Substitution nucléophile aromatique
L'atome d'azote d'une amine primaire ou secondaire peut substituer un halogène porté par un cycle aromatique fortement désactivé selon un mécanisme d'addition-élimination.
Le 1-chloro-2,4-dinitrobenzène forme des dérivés facilement cristallisables permettant d'identifier les amines [6].



L'atome d'azote d'un amino-acide est suffisamment nucléophile pour déplacer le fluor du dinitrofluorobenzène ou réactif de Sanger. On peut ainsi déterminer la position de l'amino-acide N-terminal d'une protéine.

Réactions des ions ammonium quaternaires

Réactions d'élimination à partir des ions ammonium quaternaires
Les ions ammonium quaternaire possèdent un groupe -NR₃⁺ lié à une chaine carbonée. Si l'atome de carbone en b possède un atome d'hydrogène, une élimination conduisant à un composé éthylénique est possible.

Les amines étant d'assez mauvais nucléofuges (à corréler empiriquement à une basicité élevée) la réaction doit être effectuée en présence d'une base forte à chaud.

L'oxyde d'argent en suspension dans l'eau ou oxyde d'argent "humide", est très utilisé. Son rôle est double :

• C'est un oxyde basique, qui en présence d'eau, est une source d'ions OH^- :

  

• L'ion Ag⁺ réagit avec avec I^- pour donner de l'iodure d'argent AgI très peu soluble, ce qui décolle cet ion de la paire d'ions formée avec l'ion alkylammonium.



La régiosélectivité de l'élimination suit la règle d'Hofmann. Si deux composés éthyléniques peuvent se former, le composé majoritaire est celui qui possède la double liaison la moins substituée. Les résultats suivants concernent l’élimination d’Hofmann sur l’iodure de (1-méthylpropyl)-triméthylammonium. Les diastéréoisomères Z et E du but-2-ène sont très minoritaires par rapport au but-1-ène.

Composé	but-2-ène (Z et E)	but-1-ène
%	5	95





Plusieurs explications ont été avancées pour expliquer la régiosélectivité de l'élimination d'Hofmann. Dans la théorie de l'état de transition variable développée par J. F. Bunnett, la formation du composé le moins substitué est à mettre en relation avec le fait que -NR₃ n'est pas un bon nucléofuge. Rappelons à cet égard la règle empirique corrèlant l'aptitude nucléofuge et la basicité. Les amines ne sont pas des bases très faibles ce sont donc de mauvais nucléofuges.

Le schéma de gauche représente une illustration de la théorie de l'état de transition variable. Dans le complexe activé (1) d'une élimination bimoléculaire E2 l'arrachage de l'atome d'hydrogène par la base B et le départ du nucléofuge X sont synchronisés. En présence d'un mauvais nucléofuge X, l'arrachage de l'atome d'hydrogène précède le départ de X. Il en résulte pour le complexe activé (2) l'apparition d'une charge négative sur l'atome de carbone en b qui lui confère un caractère de carbanion.

Le mécanisme de l'élimination est de type bimoléculaire E2 mais se rapproche du mécanisme E1_cB dans lequel on observe la formation d'un carbanion. La régiosélectivité est alors déterminée par l'acidité cinétique de l'atome d'hydrogène porté par l'atome de carbone en b. C'est l'hydrogène le plus dégagé qui est arraché le plus rapidement par la base conduisant au composé éthylénique le moins substitué. Mis à part le cas de certaines éliminations sur les dérivés halogénés, la crotonisation des aldols en milieu basique procède également de ce mécanisme.

Application de la réaction d'Hofmann à la détermination des structures
A l'époque où l'on ne disposait pas du puissant moyen d'analyse que constituent les méthodes spectrales, la détermination de la structure des molécules s'effectuait par voie chimique. L'élimination d'Hofmann a été mise à profit pour déterminer la structure de molécules complexes notamment des alcaloïdes. La nature des composés éthyléniques issus de l'élimination d'Hofmann peut être déduite de l'analyse des produits de coupure par ozonolyse. Examinons un exemple. Soit à déterminer la position du groupe méthyle dans l'amine cyclique ci-dessous qui est un dérivé de la pipéridine.




Par une suite de méthylations et d'éliminations d'Hofmann on obtient un composé ethylénique (A) dont l'ozonolyse en milieu réducteur fournit du méthanal et du butanedial. On peut remonter à la structure de l'amine en considérant successivement les réactions ci-dessous :
• ozonolyse ;

  

• méthylation ;

  

• élimination d'Hofmann ;

  

• méthylation ;

  

• élimination d'Hofmann ;



Application de la réaction d'Hofmann en synthèse
La réaction d'Hofmann est utilisée dans la synthèse de doubles liaisons éthyléniques.



Le méthylènecyclohexane peut aussi être obtenu par réaction de Wittig.

L'exemple suivant concerne les deux dernières étapes de la synthèse du barrelène par H. E. Zimmerman (1960).





Utilisation des ions ammonium quaternaires dans les réactions par transfert de phase
Les ions ammonium quaternaires sont des amphiphiles. Ils comportent une partie apolaire et une partie ionique. Cette structure originale leur permet d'être solubles en milieu aqueux sous forme ionique et d'exister en milieu organique engagés dans des paires d'ions faiblement liés. Lorsqu'une réaction implique des espèces anioniques, l'une des difficultés est de disposer d'anions suffisamment réactifs dans la phase organique. Une solution à ce problème consiste à véhiculer les anions dans cette phase grâce à un contre-ion positif qui partage son affinité entre la phase aqueuse et la phase organique. Ces ions transporteurs sont recyclés au fur et à mesure de la réaction, c'est pourquoi on parle de catalyse par transfert de phase. Le schéma ci-dessous résume les principaux équilibres dans le cas d'une réaction de substitution :



La catalyse par transfert de phase a été découverte par le chimiste polonais M. Makosza en 1965. Elle consiste à réaliser une réaction dans un milieu diphasé organique / aqueux en présence d'un catalyseur pouvant se partager entre les deux milieux, comme un ion ammonium quaternaire R4N+ un éther couronne ou un cryptand. Cet ion peut véhiculer les anions en phase organique où ils acquièrent une plus grande réactivité. La réaction peut être réalisée à température assez basse sans utiliser de solvant dipolaire aprotique. Un site [14] est spécialement consacré à ce type de catalyse.

L'exemple suivant concerne l'alkylation d'un composé carbonylé en a du carbonyle.



On peut aussi synthétiser des éthers en milieu biphasé organique/aqueux en utilisant les ions OH^- comme base en présence d'un ammonium quaternaire comme agent de transfert de phase.



Il est possible de réaliser des synthèses énantiosélectives en utilisant des ions ammonium quaternaires chiraux comme le sel de cinchonidinium suivant.



Dans l'exemple suivant, ce catalyseur est utilisé dans une réaction d'époxydation d'un dérivé de la benzoquinone.



Il s'agit d'une étape d'une synthèse récente d'un antibiotique, la manumycine C. L'excès énantiomérique est supérieur à 99,5 %.

Acylation

Bilan
Il s'agit de la réaction entre une amine primaire ou secondaire et un agent acylant : halogénure d'acyle, anhydride d'acide, acide carboxylique. Elle fournit un amide. On observe une réaction du même type avec l'ammoniac. La présence d'au moins un atome d'hydrogène sur l'azote est essentielle. C'est la raison pour laquelle les amines tertiaires ne peuvent être acylées.

Acides carboxyliques
La réaction entre une amine et un acide carboxylique engage l'essentiel des réactifs sous forme de sel d'aminium inerte vis à vis de la réaction d'acylation puisque cet ion a perdu tout caractère nucléophile.



La réaction n'est donc généralement pas utilisée sauf dans quelques cas particuliers. La synthèse du phtalimide s'apparente à la réaction précédente mais le composé azoté est l'ammoniac.



Ce composé est utilisé dans la synthèse de Gabriel des amines primaires.

Chlorures d'acyles et anhydrides
La réaction entre une amine primaire ou secondaire et un chlorure d'acyle ou un anhydride permet la préparation des amides. La méthode la plus ancienne est celle de Schotten-Baumann. La réaction est effectuée en milieu aqueux avec une solution diluée d'ions hydroxyde OH^- dont le rôle est de neutraliser l'acide formé. L'amine est suffisamment nucléophile pour que la réaction concurrente des ions hydroxyde vis à vis de l'halogénure d'acyle soit négligeable.

Au début du siècle, A. Einhorn a modifié le protocole initial en remplaçant les ions hydroxyde par la pyridine.



Les amines aromatiques subissent la même réaction :



l'acétanilide est un solide incolore de point de fusion 114 °C, [4].

Plus récemment W. Steglich et L. M. Litvinenko ont introduit la diméthylaminopyridine (DMAP) qui s'est révélé un catalyseur extrêmement efficace dans ce genre de réactions [22].

Mécanisme dans le cas des halogénures d'acyles
Il s'agit d'un mécanisme par addition-fragmentation. La réaction ressemble à celle vue avec les alcools. L'étape cinétiquement déterminante est la formation de l'intermédiaire tétraédrique. Ce dernier subit une fragmentation quasiment non renversable avec départ de l'ion halogénure.

• addition nucléophile ;

  

• fragmentation de l'intermédiaire tétraédrique ;

  

• l’ion acylaminium est ensuite déprotoné par une base comme la pyridine.

  

Le rôle de la pyridine est double :

• elle neutralise l'acide formé ;
• il s'agit d'un catalyseur nucléophile qui forme un adduit intermédiaire (I) avec le chlorure d'acyle.

  

  

  

  

  

Avec une amine tertiaire la réaction s'arrête au stade de l'ion acylaminium intermédiaire car il n'y a pas d’atome d’hydrogène sur l'azote. Les deux étapes sont alors équilibrées. En présence d'un excès d'eau, l'ion redonne l'amine et l'acide carboxylique parent du chlorure d'acyle.

Catalyse par la DMAP
La N, N-diméthylaminopyridine (DMAP), est utilisée pour accélérer les réactions d'acylation des alcools et des phénols ainsi que dans certaines hydrolyses. Il s'agit d'un catalyseur très efficace même dans les réactions intramoléculaires difficiles comme les macrolactonisations et les macrolactamisations. La DMAP est également utilisée comme catalyseur de la réaction de Baylis-Hillman.

A la température ordinaire la DMAP se présente sous la forme d'un solide blanc, fondant à 111,6 °C. Il s'agit d'un composé toxique, à manipuler avec précautions. La DMAP est largement utilisée au laboratoire et en synthèse comme catalyseur nucléophile.

Il s'agit d'une catalyse nucléophile dont le principe est le même qu'avec la pyridine. La plus grande efficacité de la DMAP par rapport à cette dernière, peut être interprétée par le fait que l'azote pyridinique possède une charge négative élevée comme en témoignent les formes mésomères suivantes :




Le mécanisme de catalyse par la DMAP est donné ci-dessous.



Dérivés chiraux de la DMAP


Des dérivés chiraux de la DMAP utilisant un groupement ferrocénique ont été préparés très récemment [31]. Ils servent de catalyseurs dans différents types de transformations : dédoublement cinétique dynamique d'alcools énantiomères ; synthèse énantiosélective de Staudinger des b-lactames.

Protection régénération
Les amides peuvent être hydrolysés en milieu acide ou en milieu basique dans des conditions assez dures. La transformation d'un groupe amino en groupe acétamido constitue un moyen de protection du groupe amino.

Exemple : la synthèse de l'acide amino-3-benzoïque peut être effectuée par oxydation du groupe méthyle de la 3-méthylaniline mais les amines aromatiques étant très sensibles à l'oxydation, la réaction directe est impraticable. Il faut au préalable effectuer la protection du groupe amino :

• protection de la fonction amine ;

  

• oxydation du groupe méthyle ;

  

• régénération du groupe amino par hydrolyse de l’amide en milieu acide ou basique.



Le groupement N-t-butoxycarbonyle introduit à partir du chlorure de t-butoxycarbonyle, un chlorure d'acyle, ou de l'anhydride correspondant, est utilisé comme groupe protecteur des fonctions amines primaires et secondaires. La réaction sert couramment à protéger un aminoacide dans une synthèse peptidique.





Le groupe est stable vis à vis des bases. La fonction amine est régénérée par hydrolyse acide.

Synthèse du Nylon 6-6
Le Nylon 6-6 est un polyamide artificiel. Sa synthèse a été réalisée par le chimiste américain W. H. Carothers (du Pont de Nemours). Dans l'industrie, on le prépare par réaction entre l'acide hexanedioïque (acide adipique) et le diamino-1,6-hexane (hexaméthylène diamine) à 280 °C.



Une préparation plus commode au laboratoire consiste à remplacer l'acide adipique par le chlorure d'acyle correspondant [2]. Un polyamide voisin est appelé Nylon 6. Il est préparé par polymérisation du caprolactame.

Le nylon est utilisé comme fibre textile ainsi que dans la fabrication de pièces mécaniques (paliers, engrenages etc.) Parmi les nombreuses anecdotes concernant l'origine du nom choisi par Carothers, l'une d'elles probablement apocryphe, est à mettre en relation avec le fait qu'à l'époque une bonne partie de la soie provenait du Japon. Nylon serait constitué des premières lettres de la phrase : Now You're Lost Old Nippons.

D'autres polyamides ont acquis une grande importance ces dernières années : les polyaramides dont le représentant le plus connu est le kevlar. Ce dernier allie une grande résistance mécanique et une masse volumique faible. On l'utilise dans la fabrication des gilets pare-balles.

Sulfonylation

Bilan
La réaction entre un halogénure d'acide sulfonique et une amine primaire ou secondaire fournit une sulfonamide.



Les sulfonamides issus d'amines primaires possèdent un atome d'hydrogène mobile. Elles réagissent en milieu basique pour donner un composé ionique soluble en milieu aqueux.



Cette réaction est à la base du test de qui permet la distinction des trois classes d'amines.

Test de Hinsberg
Ce test est basé sur la solubilité de la sulfonamide quand elle existe en milieu basique. Un mode opératoire pour la réalisation de ce test est détaillé à la référence [3]. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.




Classe de l’amine	primaire	secondaire	tertiaire
Solubilité sulfonamide	oui	non	pas de sulfonamide

Réactions avec les composés carbonylés

Imines

Synthèse des imines et des ions immonium
L'addition d'une amine primaire sur un composé carbonylé conduit, par une réaction équilibrée, à un amino-alcool peu stable. La réaction est catalysée en milieu acide. Cependant le pH ne doit pas être trop bas sinon l'amine est protonée et l'addition nucléophile ne se produit plus.







Les amino-alcools se déshydratent facilement en milieu acide pour donner des imines encore appelées bases de Schiff en souvenir du chimiste d'origine allemande Ugo Schiff qui les a étudiées [64].







Les imines peuvent être regardées comme les analogues azotés des composés carbonylés. Elles possèdent comme ces derniers une liaison double polarisée. On peut donc prévoir qu'elles donneront lieu à des réactions d'addition.
Les imines dérivant de l'ammoniac sont instables. Si l'on fait réagir le méthanal avec l'ammoniac on obtient un composé cristallin de couleur blanche : l'hexaméthylènetétramine (HMTA). Au cours de cette réaction, l'aldimine intermédiaire, instable, ne peut pas être isolée.





Le Tétraazatricyclo[1,1,3,3,7,7]décane ou hexaméthylènetétramine(HMTA) est un composé curieux rappelant la molécule d'adamentane. A la température ordinaire, il se présente sous la forme de cristaux blancs, solubles dans l'eau, qui fondent à 280 °C. L'HMTA est utilisé en médecine comme antiseptique sous le nom d'urotropine (étym : qui fait bouger l'urée) en raison de ses propriétés diurétiques.

La réaction de déshydratation est favorisée lorsque le composé obtenu est fortement conjugué comme dans la synthèse de la diphénylquinoxaline D [6].



La réaction peut conduire à une cyclisation comme l'illustre l'étape suivante de la synthèse du Valium.



Les amines secondaires donnent des ions immonium.



Ligand salen, complexes de Jacobsen
La synthèse du composé salen-H₂ constitue un autre exemple de réaction de ce type. Cette imine joue le rôle de ligand vis à vis du cobalt (II) dans un complexe capable de fixer le dioxygène de façon réversible.



Ce type de complexes fait, à l'heure actuelle, l'objet de recherches approfondies car on pense qu'ils pourraient servir de composés modèles pour la préparation de sang artificiel. Une synthèse du composé salen-H₂ est décrite dans [11].
Des complexes métalliques utilisant des ligands salen diversement substitués, ont été synthétisés assez récemment par E. Jacobsen à Harvard. Ce sont des catalyseurs efficaces de plusieurs réactions intéressantes en synthèse asymétrique :
• l'époxydation énantiosélective des composés éthyléniques est réalisable en utilisant un complexe du Mn (III) et un ligand chiral de symétrie C₂ dérivé du salen ;

  

• l'ouverture énantiosélective d'époxydes avec [Cr(salen)].

Réduction des imines
La formation d'une imine suivie de son hydrogénation in situ, constitue une méthode d'alkylation douce des amines appelée amination réductive.





Lorsque la réaction est effectuée en utilisant l'ammoniac comme composé azoté, il s'agit d'une synthèse d'amine primaire à partir d'un composé carbonylé.



Un excellent réactif permettant la réduction des imines est NaCNBH₃. Utilisé à pH 6-7, il ne réduit pas le groupe carbonyle des aldéhydes et des cétones, ce qui permet l'amination réductive [40]. En revanche, ce réactif réduit les carbonylés à pH 3-4. Le contrôle du pH est donc crucial dans cette réaction.

Addition des organométalliques
L'addition d'un organomagnésien sur une imine substituée suivie d'une hydrolyse de l'adduit constitue une méthode de synthèse d'amines secondaires.



Réaction d'Eischweiler-Clark
Il s'agit d'une méthylation des amines primaires et secondaires au moyen du mélange méthanal-acide méthanoïque (acide formique). La réaction procède en deux étapes. Raisonnons dans le cas d'une amine secondaire.

• Il se forme dans un premier temps un ion immonium.

  

• L'acide méthanoïque réduit cet ion immonium par transfert d'un ion hydrure.

  

  Finalement l'amine de départ a été méthylée sur l'atome d'azote.

Réaction de Mannich
La réaction de Mannich consiste en l'addition d'un atome de carbone nucléophile sur un ion immonium formé in situ. Le réactif nucléophile est l'énol d'un composé carbonylé ou d'un phénol. La réaction est facilitée lorsque l'ion immonium est issu de la condensation entre le méthanal et une amine primaire ou secondaire car dans ce cas l'atome de carbone du réactif est très électrophile.

Le schéma rétrosynthétique est le suivant :



Examinons un exemple : la suite des réactions est la suivante :

• formation de l'ion immonium (sel d' Eschenmoser) ;

  

• équilibre de tautomérie entre le composé carbonylé et son l'énol ;

  

• réaction d'addition entre l'énol et l'ion immonium.

  

Les composés obtenus, appelés bases de Mannich, peuvent subir par chauffage une élimination conduisant à une a-énone.



La réaction précédente est donc particulièrement intéressante pour la préparation de ce type de composés qui constituent des substrats de départ dans de nombreuses synthèses.

Application à la synthèse de la tropanone
La tropanone est une molécule bicyclique dont on retrouve le squelette dans de nombreux alcaloïdes. On peut l'obtenir par dégradation de l'atropine présente à l'état naturel dans la belladone.

L'atropine, son énantiomère l'hyosciamine ainsi que la scopolamine sont les principaux alcaloïdes d'une plante herbacée appelée atropa belladonna ou Belladone. Ses décoctions possèdent la propriété de dilater la pupille de l'oeil. Elles étaient utilisées au XVIII ème siècle par les femmes italiennes pour augmenter la profondeur de leur regard. Le nom de Belladone vient de bella donna qui signifie jolie femme en italien.

La synthèse de la tropanone fut réalisée par le chimiste allemand R. Willstäter en 1901 (prix Nobel de chimie 1915, [27]). On la considère généralement comme l'une des premières synthèses d'une molécule complexe. Elle comportait 15 étapes et le rendement global était inférieur à 1 %.
Au cours de son étude remarquable des alcaloïdes qui devait le rendre mondialement célèbre et lui valoir le prix Nobel de chimie en 1947, le chimiste britannique R. Robinson (Université d'Oxford, [28]) en a donné une synthèse en 1917 qui est devenue un classique. Elle est basée sur une double réaction de Mannich.



Le b-céto acide formé subit une décarboxylation thermique.



En milieu biologique les alcaloïdes de la famille de la tropanone comme la cocaïne ou la scopolamine sont synthétisés selon une voie comparable. On donne le nom de synthèse biomimétique à l'ensemble de procédés synthétiques dont l'objectif est de reproduire en laboratoire les réactions observées dans le domaine vivant.

Enamines

Origine
Les énamines peuvent être considérées comme les analogues azotés des énols et des éthers d'énols. Les énamines possédant un atome d'hydrogène sur l'azote (énamines primaires et secondaires) sont peu stables et se réarrangent en imines. L'équilibre entre énamine (I) et imine (II) constitue un exemple de tautomérie comparable à la tautomérie céto-énolique.



L'exemple ci-dessous concerne une énamine primaire.



Les énamines tertiaires ne possèdent pas d'atome d'hydrogène lié à l'azote et ne peuvent pas donner lieu à l'équilibre de tautomérie.

Synthèse des énamines
On prépare les énamines par réaction entre une amine secondaire et un composé carbonylé possédant un atome d'hydrogène sur l'atome de carbone en a du carbonyle en présence d'un catalyseur comme l'APTS. Le mécanisme suivant concerne la synthèse d'une énamine tertiaire en présence d'un catalyseur noté BH⁺.











L'équilibre n'est pas favorable au produit. Une méthode couramment utilisée pour déplacer l'équilibre, consiste à éliminer l'eau du milieu réactionnel par distillation azéotropique en utilisant un décanteur de Dean-Stark. On trouvera des protocoles opératoires aux références [7] et [29].
Les énamines sont stables en milieu basique et peuvent être utilisées dans certains cas comme groupement protecteur de la fonction carbonyle. Le traitement de l'énamine par un excès d'eau en présence d'une quantité catalytique d'acide fournit l'amine et le composé carbonylé parents. L'exemple ci-dessous concerne la réaction entre la cyclohexanone et la pyrrolidine.



Les énamines sont des intermédiaires très utilisés en synthèse organique. Comme le montrent les formules mésomères ci-dessous, une charge négative peut se développer sur l'atome de carbone situé en b de l'azote.




Les énamines sont des nucléophiles qui peuvent réagir avec des substrats électrophiles acylant ou alkylant.

Acylation
La réaction entre une énamine et un agent acylant assez réactif comme un chlorure d'acyle permet la synthèse de systèmes dicarbonylés 1, 3. Un mode opératoire de la réaction suivante se trouve à la référence [12].





Alkylation des cétones
La méthylation des cétones sur l'atome de carbone en a du carbonyle pose un problème de régiosélectivité. La réaction par union directe de la cétone et d'un réactif alkylant comme l'iodométhane fournit un mélange de cétone mono et polysubstituée. Pour pallier cette difficulté plusieurs méthodes ont été proposées. L'une d'elles, mise au point par le chimiste américain d'origine belge G. Stork, consiste à utiliser une énamine comme intermédiaire.



L'énamine réagit avec un équivalent de dérivé halogéné pour fournir un ion immonium.



Ce dernier, traité par l'eau, conduit à la cétone alkylée.



L'ion immonium (I) ne possède pas d'atome de carbone nucléophile. Le problème de la suralkylation ne se pose pas. La technique est également applicable avec des agents alkylants suffisamment réactifs comme les halogénures allyliques ou benziliques. Avec des agents alkylants de moyenne réactivité comme l'iodure d'éthyle c'est surtout la N-alkylation qui prédomine.
Une autre méthode d'alkylation régiosélective des cétones consiste à mettre à profit les propriétés des éthers de silyle.

Régiosélectivité
La réaction entre la méthylcyclohexanone et la pyrrolidine fournit l'énamine possédant la liaison double la moins substituée (A) à l'exclusion de son isomère (B). La régiosélectivité de l'élimination est donc opposée à celle qu'on aurait si la règle de Zaytsev était suivie.



L'examen des molécule (A) et (B) fournit l'explication de la régiosélectivité observée. La conjugaison entre le doublet de l'atome d'azote et la double liaison impose que les atomes impliqués soient dans un même plan. Cette condition n'est pas réalisée dans (B) du fait de la forte répulsion entre le groupe méthyle orienté de façon pseudo-axiale et un groupe méthylène du cycle [41].



Réduction des énamines
Les énamines peuvent être réduites par hydrogénation catalytique. NaBH₄ ne réagit pas directement avec elles. En revanche ce réactif réduit rapidement les ions immonium obtenus en traitant l'énamine en milieu acide.



Nitrosation

Formation de l'électrophile
La nitrosation est la réaction entre une amine et l'acide nitreux HNO₂. Ce dernier est un composé instable vis à vis de sa dismutation en NO₃^- et NO. Il est préparé dans le milieu réactionnel en acidifiant une solution de nitrite de sodium par l'acide chlorhydrique. La véritable entité électrophile est le cation nitrosonium NO⁺ qui est impliqué dans les équilibres suivants :





On peut donner une description de l'ion NO⁺ en utilisant la méthode de la mésomérie. Elle met en évidence l’azote électrophile.



La nature du produit obtenu dépend de la classe de l'amine.

Amines secondaires
On obtient une N-nitrosoamine.



Les N-nitrosoamines sont des composés cancérigènes. Un exemple de synthèse est celui de la diphénylnitrosamine [6].

Amines primaires


• Cas général
Il se forme un ion diazonium peu stable. Ce type de composé n'est en général manipulé qu'en solution car les sels de diazonium sont explosifs à l'état solide.



• Amines non aromatiques
Avec une amine non aromatique, l'ion diazonium n'est pas stable. Sa décomposition spontanée fournit un dégagement de diazote, molécule très stable et qui est un excellent nucléofuge. Le carbocation obtenu, très réactif, peut évoluer de nombreuses façons ce qui conduit à un mélange complexe de produits de substitution et d'élimination. Le tableau ci-dessous regroupe les différents composés issus de la désamination nitreuse de la butylamine.

butan-1-ol	butan-2-ol	1-chlorobutane	2-chlorobutane
25 %	13 %	5 %	3 %




but-1-ène	but-2-ène (Z et E)
26	10

(la somme des pourcentages n’est pas égale à 100 car il se forme des traces d’autres composés).

La réaction de désamination nitreuse peut être mise à profit pour réaliser des agrandissements de cycles (réaction de Demyanov).



Lors de la désamination il y a migration de la branche du cycle en position anti par rapport à la liaison C-N qui se rompt.



• Amines primaires aromatiques
Les solutions d'ions diazonium des amines aromatiques peuvent être conservées plusieurs heures à 0 °C.



Le mécanisme est le suivant.











On peut rendre compte de la relative stabilité des ions diazonium en utilisant la méthode de la mésomérie.



Les ions diazonium aromatiques donnent de nombreuses réactions intéressantes sur le plan synthétique.

Réaction des ions diazonium aromatiques

Couplage diazoïque
Les ions diazonium réagissent comme électrophiles dans la réaction de substitution aromatique.





L'exemple suivant concerne la synthèse de l'hélianthine [6].





Le couplage peut être intramoléculaire. Le benzotriazole peut être préparé par la réaction suivante [6] :



Utilisation de l'hélianthine comme indicateur coloré
L'hélianthine ou orange de méthyle se présente sous la forme d'un composé solide de couleur orange soluble dans l'eau (I).

I	II	III

Pour pH > 4,4 l'hélianthine existe sous forme non protonée. La molécule absorbe dans la région violette du spectre. La solution, qui possède la couleur complémentaire, est jaune (II). En milieu plus acide, l'azote du groupe diazo est protoné. La molécule forme un système qui est davantage conjugué et la bande d'absorption est déplacée vers le vert. La couleur de la solution vire au rouge (III).

Réduction
On utilise un réducteur comme EtOH ou H₃PO₂.



La réaction constitue une méthode de désamination des cycles aromatiques. Elle peut être très utile afin d'éliminer un groupe amino dont on a utilisé temporairement le caractère activant et orienteur. L'exemple de la synthèse du 1,3,5-tribromobenzène [6] témoigne de cette façon de procéder :



Substitution nucléophiles


• Dérivés iodés

Il s’agit d’une méthode d’iodation des cycles aromatiques. Rappelons que l’iodation d'un cycle aromatique par substitution électrophile n'est pas facilement réalisable(il faut utiliser un mélange de diiode et d'acide nitrique afin de former une petite quantité d'iode cationique.)



On trouvera un mode opératoire de la synthèse de l'iodobenzène par cette méthode à la référence [2]. L'acide 2-iodobenzoïque peut être préparé par la suite réactionnelle suivante :



Il constitue un point de départ dans la synthèse du réactif de Dess-Martin, un composé permettant l'oxydation d'un alcool en composé carbonylé.

L'iodation d'un cycle aromatique intervient également dans la synthèse de la thyroxine.
• Dérivés fluorés
Dans la réaction de Balz-Schiemann, on utilise NaBF₄ pour former le tétrafluoroborate de diazonium. Ce dernier, chauffé à sec, fournit le composé fluoré recherché. Notons que cette voie d'accès aux dérivés fluorés aromatiques doit être pratiquée avec précaution car les sels de Schiemann sont des composés explosifs.



• Passage aux phénols
Le groupe -OH ne peut pas être introduit sur un cycle aromatique par une substitution électrophile. Une synthèse utile des phénols passe par l'intermédiaire des ions diazonium. Rappelons qu'on peut aussi synthétiser certains phénols par un mécanisme de substitution nucléophile aromatique lorsque le substrat comporte un cycle fortement désactivé.



• Mécanisme
Du point de vue mécanistique, ces réactions sont des substitutions nucléophiles monomoléculaires S_N1.

Le cation aryldiazonium intermédiaire se décompose pour donner un cation aryle et du diazote, petite molécule très stable, qui constitue l'un des meilleurs nucléofuges connus. C'est l'étape cinétiquement déterminante de la réaction.



Le cation aryle extrêmement réactif réagit avec tout nucléophile présent dans le milieu réactionnel.



La réaction entre les ions diazonium et les ions iodure peut aussi suivre un mécanisme différent. Dans ce mécanisme radicalaire en chaîne, il y a formation de radicaux aryles.

Couplage radicalaire, réaction de Sandmeyer


• Dérivés bromés, chlorés
La réaction suit un mécanisme radicalaire. Les réactifs utilisés sont des halogénures de cuivre (I) : CuBr, CuCl.



• Dérivés cyanés
La réaction est comparable aux précédentes. L'halogénure est remplacé par du cyanure de cuivre (I) CuCN. on prépare ainsi le benzonitrile.

Activation, régiosélectivité
L'aniline réagit beaucoup plus vite que le benzène dans les réactions de substitution électrophile. Le groupe -NH₂ est activant et oriente en ortho-para.

Réaction des amines tertiaires aromatiques avec l'acide nitreux
Avec les amines tertiaires aromatiques, l'acide nitreux en milieu acide conduit à une substitution électrophile sur le cycle. L'entité électrophile est l'ion nitrosonium :

le mécanisme est le suivant :

Comme on l'a vu plus haut, la structure de l'ion NO⁺ peut être décrite par la méthode de la mésomérie. Elle met en évidence l’azote électrophile.

Rappelons qu'avec les

Formylation de Vilsmeier-Haack
La réaction de Vilsmeier-Haack constitue une méthode de formylation des amines aromatiques N, N-disubstituées et de certains hétérocycles comme le pyrrole. On peut la regarder comme une extension de la réaction de Mannich. La préparation du réactif de Vilsmeier est donnée ci-dessous.

La force motrice de la réaction est la formation d'une liaison P-O de grande énergie de liaison.

L'ion immonium n'est pas un électrophile très puissant. La réaction a lieu essentiellement avec les composés aromatiques activés.

Oxydation des amines tertiaires
Les amines sont des composés assez sensibles à l'oxydation. Les produits de réaction dépendent de la classe de l'amine et de la nature de l'oxydant utilisé. La réaction la plus importante concerne les amines tertiaires.

Elimination de Cope des oxydes d'amines
L'une des réactions importante des oxydes d'amines est l'élimination de Cope qui conduit aux composés éthyléniques. Il s'agit d'une b-élimination. L'atome d'oxygène de l'oxyde joue le rôle de base tandis que l'atome d'azote positif est le nucléofuge. La réaction possède l'avantage d'être stéréospécifique de stéréochimie syn. L'exemple suivant concerne la préparation du méthylènecyclohexane [24].

La pyrolyse des esters et celle des xanthogénates sont des réactions d'élimination syn qui conduisent également à des composés éthyléniques.

Oxydation de l'aniline
L'oxydation de l'aniline dépend de l'agent oxydant utilisé :

• Avec CrO₃, on obtient la benzoquinone.

  

• On peut aussi utiliser un peroxoacide comme CF₃CO₃H, le groupe amino est oxydé en groupe nitro.