Introduction

Visualisation des molécules
La visualisation en trois dimensions de molécules constitue une partie importante de la stéréochimie. Depuis maintenant près de deux siècles, les chimistes à la suite des cristallographes (dans ce domaine R.J. Haüy fut un précurseur) ont rivalisé d'imagination afin de représenter molécules et cristaux pour les besoins de l'enseignement et de la recherche. Pour juger de l'importance que les chimistes ont toujours accordé à la modélisation rappelons que c'est en partie grâce à des modèles construits avec du fil de fer, que J. Watson et F. Crick ont eu l'intuition de la structure en double hélice de l'ADN.

Les progrès accomplis en informatique depuis une vingtaine d'années permettent à tout chimiste de visualiser des molécules en s'aidant d'un micro-ordinateur grâce à des programmes dont certains appartiennent au domaine public ou sont libres d'utilisation. Loin de se limiter à une simple représentation statique, ces programmes permettent de déplacer la molécule en trois dimensions et d'afficher les principaux paramètres moléculaires : distances interatomiques, angles entre les liaisons, rayons de Van der Waals etc.

De nombreuses banques de données réparties à travers le monde, proposent des fichiers décrivant les caractéristiques de molécules inorganiques et organiques. Qu'ils représentent des molécules très simples ou comportant plusieurs centaines d'atomes, ces fichiers sont facilement accessibles via le réseau Internet. Après avoir été téléchargés, ils sont utilisables en ligne grâce à un plug in associé au navigateur ou enregistrés sur un support afin d'être visualisés hors connexion.

Atelier : molécules et internet

• Nous allons travailler en ligne sur des machines équipées du navigateur MSIE 5.0 et du plug-in CHIME. L'écran est divisé en deux cadres. Les liens situés dans la partie gauche renvoient aux paragraphes développés dans la partie droite.

• L'étude complète des fonctionnalités du programme CHIME est assez longue et risque d'être rapidement fastidieuse. Aussi, après avoir appris comment lancer CHIME et mémorisé les commandes souris, vous avez intérêt à passer rapidement à l'étude de différents exemples. Vous pourrez ensuite, lorsque le besoin se présentera, revenir à l'étude plus détaillée des autres commandes.
  

• Les noms des composés pris en exemple apparaissent sous forme de liens hypertextes. Vous avez intérêt à ouvrir ces liens dans une nouvelle fenêtre du navigateur en utilisant le bouton droit de la souris. Après avoir ajusté la taille de cette fenêtre, vous pourrez continuer à lire le texte écrit en petits caractères tout en continuant à manipuler.
  
• Ensuite, passez un peu de temps à naviguer dans des banques de données afin de rechercher des molécules. Si les fichiers ne sont pas trop volumineux vous pouvez les enregistrer sur une disquette.
• Enfin, il serait intéressant de passer en revue les différentes versions du programme RasMol et après avoir téléchargé l'une d'elle sur une disquette, l'utiliser pour visualiser et étudier quelques molécules.
• S'il vous reste un peu de temps, vous pouvez terminer ce rapide tour d'horizon en examinant comment construire ses propres fichiers de molécules.

Remerciements :

• L'Université des Sciences et Techniques de Lille a bien voulu accueillir cet atelier et a mis à la disposition de l'Union des Physiciens son matériel informatique.
  
• Le Dr Andrew Coulson du département de recherche bioinformatique de l'université d'Edimbourg a eu la gentillesse de me communiquer la dernière version de son tutoriel sur les protéines.
  
• N. Berland professeur au Lycée Faidherbe, C. Perraudin professeur attaché au laboratoire du lycée Faidherbe et mes collègues de l'Union des Physiciens ont contribué à la réalisation de ce projet.
  
• Remerciements particuliers à Roger Sayle créateur de RasMol, dont la générosité a permis le formidable développement dans l'enseignement des techniques de visualisation moléculaire auquel on assiste actuellement au niveau mondial.

En 1989 Roger Sayle élève de l'Imperial College de Londres, cherche à écrire un programme qui permette la visualisation et le déplacement de molécules en trois dimensions. Il crée la première version du programme RasMol (de Raster Molecules). Devenu étudiant à l'université d'Edinbourg, il continue de développer son programme en collaboration avec un cristallographe de cette université : le Dr. Andrew Coulson. En 1993 après avoir obtenu son Ph. D, R. Sayle décide généreusement de placer le code source de RasMol dans le domaine public. Depuis cette date, ce programme est à la libre disposition de la communauté scientifique internationale. Plusieurs auteurs ont poursuivi le travail de R. Sayle et il existe actuellement de nombreuses versions du programme initial. RasMol a été conçu à l'origine pour la visualisation de grosses molécules (protéines, acides nucléiques, enzymes) mais il permet naturellement celle de molécules plus petites.

• Version 2.6
  C'est la version classique de RasMol. On peut la télécharger sur le site consacré à RasMol à l'université du Massachussetts. Le programme ouvre deux fenêtres : fenêtre graphique surmontée d'un menu et une ligne de commande.

• Version 2.6 francisée
  C'est une version de RasMol 2.6 francisée par F. Borie. Le programme ouvre trois fenêtres : fenêtre graphique, menu, ligne de commande.

  Elle peut être téléchargée sur le site de Biogeo où l'on trouvera d'intéressantes précisions concernant sa mise en œuvre.

• Version 2.6-UCB
  Il s'agit d'une version de RasMol 2.6 modifiée par E. Molinaro de l'université de Berkeley. Le principal avantage de cette version sur les autres, est la présence d'une palette graphique qui permet de sélectionner les différentes options. Cette version peut être téléchargée sur le site de l'Université de Berkeley.

• Version 2.7.1
  Développée par H. Bernstein c'est la version la plus récente (1999). Elle peut être téléchargée sur le site de H. Bernstein.

E. Martz (UMass) a créé une liste commentée de commandes utilisables par RasMol.

T. Maffet et B. van Vliet de la firme MDL Informations Systems, Inc ont utilisé 16 000 lignes du code source de RasMol pour créer et développer le programme CHIME 1.0 (CHemical MIME) en 1997. F. Adler et J. Holt ont achevé la version 2.0 en 1998. Ce programme est libre d'utilisation et peut être téléchargé gratuitement sur le site de MDLI. A la différence de RasMol, CHIME n'appartient pas au domaine public et son code source est la propriété de MDLI.

CHIME possède certaines fonctionnalités de RasMol mais il ne fonctionne pas de façon autonome. C'est un module externe (plug-in) qui se greffe sur un navigateur. Ce qui suit concerne la version 2.0.3. (1999).

Il existe une version pour Mac disponible sur le site de MDLI.

Installation de chime 2.0

Ce qui suit est relatif aux systèmes d'exploitation Windows 95, Windows 98, Windows NT 4.0. L'installation est effectuée par téléchargement sur le site de MDL. Les fichiers sont automatiquement placés dans deux sous-répertoires du dossier navigateur IE ou Netscape :

Sous-répertoire Chime

• DelsL1.isu (2 ko) : fichier ISU sert à désinstaller CHIME
  
• npchime.dll (697 ko) : extension d'application

Sous-répertoire Plugins

• chime203.isu (14 ko) : fichier ISU
  
• Npchime.dll (1486 ko) : extension d'application
  
• Npchime.txt (12 ko) : fichier texte regroupant les informations sur l'utilisation du programme
  
• Npchime.zip (2 ko) : fichier WinZip : ne pas le décompacter

Lancer CHIME

• Lancer CHIME en cliquant sur un lien
  Une ligne de caractères ou une image sont définis comme lien hypertexte dont la cible est un fichier représentant une molécule. Si le type MIME de ce fichier est reconnu par le navigateur, l'activation du lien par l'utilisateur déclenche CHIME qui va ouvrir une fenêtre graphique dans laquelle la molécule sera visualisée. Il est possible d'ouvrir ce lien dans une nouvelle fenêtre en utilisant le bouton droit de la souris ce qui permet de lire un texte simultanément.

La molécule de C-60 représentée ci-dessous a été découverte par H. W. Kroto (University of Sussex) et R.E. Smalley (Rice University Houston). C'est une sphère comportant 60 atomes de carbone. Elle est constituée d'un assemblage de pentagones et d'hexagones rappelant la structure d'un ballon de football formé de 32 panneaux. Cette molécule est le chef de file d'une catégorie nouvelle de carbone après le graphite et le diamant : les fullèrenes, nommés ainsi en hommage à l'architecte R. Buckminster Fuller, concepteur de dômes géodésiques.

• Insertion d'une fenêtre dans une page web
  Nous verrons plus loin comment insérer une fenêtre graphique dans une page web en utilisant une ligne d'instruction dans le code HTML de la page.

Commandes de Chime 2.0

Commandes souris
La plupart des commandes de CHIME sont celles de RasMol. Les commandes souris sont les suivantes :

• File Save Molecule as : permet d'enregistrer le fichier sous un nom donné sur le disque dur ou sur une disquette. On utilise cette commande pour télécharger le fichier d'une molécule qu'on est en train de visualiser sur l'écran.

  

• Edit : est séparé en plusieurs sous-menus. Les quatre premiers sont relatifs au presse-papier PP.
  • Copy : copie l'image de la molécule dans le presse-papier. Cette fonction est intéressante pour enregistrer une image de la molécule en vue de la coller ensuite dans un programme de traitement d'images.
    
  • Copy Chime Script : copie le script relatif à la molécule visualisée dans le presse-papier. Cette fonction est utile lorsqu'on veut sauvegarder des scripts complexes afin de les réutiliser.
    
  • Transfer to ISIS Draw : transfère le fichier de la molécule dans ce programme.
    
  • Transfer to SCULPT : transfère le fichier dans le programme SCULPT.


• 2D rendering : affiche une formule semi-developpée 2D de la molécule.

• Rotate : entraîne une rotation automatique de la molécule.

• Display : permet de choisir un mode de représentation de la molécule.

  

  • Wireframe : les liaisons sont représentées sous forme de fil de fer.
  • Sticks : les liaisons sont représentées sous forme de bâtonnets (modèle de type Dreiding).
  • Ball & Stick : les atomes sont représentés par des boules et les liaisons par des bâtonnets (modèle éclaté).
  • Spacefill : les atomes sont représentés par des sphères dont le rayon égale le rayon de Van der Waals de l'atome (modèle compact).

Les images ci-dessous représentent la molécule de méthanal en utilisant successivement ces quatre modes de visualisation.

• Color

• Chain
  Cette fonction permet d'assigner une couleur à chaque chaîne d'une protéine ou d'un acide nucléique. Cela permet d'identifier plus facilement les différentes parties d'une structure. On peut ainsi, par exemple, mettre en évidence facilement la structure en double hélice de l'ADN.

• Température
  Cette fonction permet d'avoir une idée de la mobilité d'un atome dans une chaîne. Aux valeurs élevées correspondent des couleurs chaudes (rouge) aux faibles valeurs, des couleurs froides (bleu).

• Structure
  Cette fonction permet de visualiser la structure secondaire des protéines. Les hélices a sont colorées en magenta, les feuillets b sont colorés en jaune, les coudes b en bleu. Les autres résidus sont en blanc.

• Select : est séparé en sous-menus.
  • Select all : permet la sélection de tous les atomes de la molécule.

  • Select atom : permet la sélection d'un atome particulier de la molécule dans une liste. On doit utiliser cette fonction si on souhaite visualiser l'atome en utilisant une des fonctions du menu display ou changer sa couleur.
  • Mouse click action : cette fonction permet d'activer les principales fonctions de mesure.

Molécules inorganiques

Triodure de phosphore
L'image ci-dessous représente la molécule de triodure de phosphore PI₃.

• Influence de la nature des doublets.
• Influence du volume des liaisons multiples.
• Différence d'électronégativité.
• Addition des effets de volume et d'électronégativité.
• Non équivalence des positions axiales et équatoriales en géométrie pentagonale.

Molécules organiques simples

Comme deuxième exemple vous pouvez observer la molécule d'adénosine triphosphate ATP et comparer les différentes représentations avec la formule dessinée en 2D.

Acides lactiques énantiomères
Visualiser l'acide (2R)-lactique dans une nouvelle fenêtre. Diminuer la taille de cette fenêtre en cliquant sur un des angles du cadre et en faisant glisser la souris le long d'une diagonale. Recentrer au besoin l'image de la molécule en utilisant la combinaison de touches ctrl-bouton droit. Visualiser de la même manière l'acide(2S)-lactique dans une nouvelle fenêtre placée à côté de la précédente. Vérifier que les molécules précédentes sont des énantiomères.
Complément sur les acides lactiques énantiomères.

18-C-6
L'image ci-dessous représente un complexe entre l'ion K⁺ et l'éther-couronne 18-C-6. Ce composé a été synthétisé en 1967 par C. J. Pedersen qui a obtenu le prix Nobel de chimie en 1987.

Molécules biochimiques

Molécule de myoglobine
L'image ci-dessous représente la molécule de myoglobine. Cette protéine permet la mise en réserve du dioxygène dans les muscles. Sa structure a été déterminée grâce à la diffraction des rayons X par M. F. Perutz et J. C. Kendrew de l'université de Cambridge. Ces derniers ont obtenu le prix Nobel en 1962.

1RBP (Retinol Binding Protein)
L'image ci-dessous représente la molécule de 1RBP (retinol binding protein).

Types de contenus reconnus par chime 2.0
MIME (Multi-purpose Internet Mail Extension) est à l'origine une extension du protocole de transfert de courier SMTP (Simple Mail Transfer Protocol) qui ne permettait de transférer que des fichiers texte. MIME est un standard qui fait partie intégrante du protocole HTTP/1.0 et des suivants.

La nature du fichier qui est transféré est indiquée par la commande Content-type (type de contenu). Chaque type est constitué d'un type général qui indique la nature du fichier et d'un sous-type qui caractérise son format exact (exemple x-pdb). En 1994, H. S. Rzepa, P. Murray-Rust et B. J. Whitaker ont proposé la création d'un nouveau type MIME : le type chemical.

A chaque type/sous-type est associé une extension que le navigateur utilise pour repérer le fichier (exemple .pdb).

Lorsqu'on lance le navigateur celui-ci commence par inventorier les différents plug-in installés sur la machine et enregistre leur type MIME dans un répertoire. Lorsque le navigateur rencontre un fichier comportant l'extension .pdb il examine le répertoire contenant les types MIME et appelle le plug in adéquat.

Les formats reconnus par CHIME 2.0.3 sont mentionnés dans le fichier Npchime.txt. On les trouve également sur le site de MDL. Ce sont les suivants :

On pourra se reporter à la page d'accueil du format MIME sur le site de l'Imperial College de Londres. Cette page propose des informations complémentaires sur les différents types et sous-types et constitue un point d'entrée vers de nombreuses ressources.

Modification et ajout de types MIME
Avec Communicator 4.7 il est facile de vérifier la nature des types MIME reconnus. Pour cela aller dans la rubrique : aide. Cliquer sur : A propos des modules externes. Les types MIME reconnus par les différents plugins sont affichés dans un tableau.

Compression de fichiers
CHIME reconnaît les fichiers compressés au moyen de GZIP. Des versions de GZIP (et GUNZIP pour décompresser) existent pour Windows, Mac, Unix etc. Il faut cependant faire attention que les fichiers compressés sont sous forme binaire. Leur transfert en mode ASCII via un protocole ftp peut les corrompre.

Configuration
CHIME a été conçu à l'origine pour être greffé sur Navigator de Netscape. Il fonctionne avec MSIE 5.0 mais ce navigateur ne permet pas d'exploiter toutes ses fonctions.

Lors de l'utilisation de CHIME avec MSIE 5.0 on peut voir apparaître le message d'erreur suivant :

Cela peut provenir d'une mauvaise définition des types de contenu (MIME) des fichiers. Il faut alors ajouter les ajouter comme cela a été indiqué précédemment.

Utilisation de scripts
Si le problème persiste il se peut que les pages visitées contiennent des scripts qui sont mal interprétés par MSIE 5.0. Il ne faut pas tenter de visiter ces pages avec IE 5.0 et se tourner vers un navigateur compatible. On pourra consulter une liste de navigateurs compatibles avec CHIME établie par E. Martz.

Recherche de molécules dans une banque de données

Micromolécules
Dans la plupart des banques de données regroupant des petites molécules, leurs noms sont présentés sous forme de liens hypertextes. On a alors le choix entre deux possibilités :

• Enregistrer le fichier sur le disque en utilisant la commande Enregistrer la cible à partir du bouton droit de la souris. Cette procédure, très générale, ne nécessite pas CHIME.
• Si le navigateur est équipé de CHIME, et si le fichier possède un format reconnu, on lance le plug-in en cliquant sur le lien. Lorsque la molécule est visualisée dans la fenêtre graphique, on enregistre le fichier sur le disque en utilisant la commande Save Molecule as du menu File à partir du bouton droit de la souris.

La liste de banques de données suivante n'est naturellement pas exhaustive. En naviguant dans ces banques vous pouvez facilement télécharger des fichiers de molécules variées sur le disque dur ou sur une disquette.

Macromolécules
Le nombre et la variété des macromolécules biologiques sont immenses. Il est essentiel de pouvoir effectuer une recherche aussi systématique que possible.

• Protein Data Bank
  La Protein Data Bank est une vaste banque de données située aux USA. Les molécules sont classées grâce à leur code PDB. Par exemple 3CPA est le code de l'enzyme carboxypeptidase. Un outil très utile destiné aux non-spécialistes, facilite la navigation dans ce site : PDB Search lite. La recherche s'effectue par mots clefs. Il est possible d'effectuer une recherche assez fine en croisant les recherches de plusieurs mots clés.
  
  
• Structural Classification Of Protein
  La banque de données SCOP a été créee par l'université de Cambridge à des fins pédagogiques. Les molécules sont classées selon leur structure : structure primaire, présence de ponts disulfures, existence d'hélices a, de feuillets b etc.
  
  
• 3d Search
  3d Search est un outil de recherche de biomolécules situé à l'Université Stanford. Il permet l'accès à plusieurs banques de données.

Insertion d'une fenêtre graphique dans une page HTML
Comme on l'a déjà vu, l'utilisateur peut lancer CHIME en cliquant sur un lien hypertexte. Une molécule peut aussi être visualisée automatiquement dans une fenêtre graphique dont les dimensions ont été définies au préalable par le créateur de la page web. L'insertion dans la page repose sur l'utilisation de la balise EMBED.

La ligne d'instructions suivante insère le fichier cycloh-c.pdb du dossier images dans une fenêtre carrée de 300 pixels de côté. La molécule sera présentée sous forme de bâtonnets.

Ecriture de scripts
On peut programmer certaines commandes de CHIME en écrivant des scripts. CHIME reconnaît les scripts RasMol (contenu MIME type="application/x-spt"). Les commandes sont généralement activées par des boutons. Cela évite à l'utilisateur de sélectionner des options dans un menu parfois complexe. Le créateur de la page peut aussi prédéfinir une suite d'actions que l'utilisateur devra effectuer, par exemple dans une séquence pédagogique.

• C'est en utilisant un script RasMol que la page relative aux conformations du cyclohexane a été réalisée.
  
  Attention : le script de cette page n'est pas interprété correctement par MSIE 5.0. Utiliser un navigateur compatible tel que Communicator 4.7 de Netscape.

• On trouvera la liste complète des balises permettant la commande de CHIME sur le site de MDLI.

• Pour une liste commentée de commandes utilisables par RasMol et CHIME, on pourra se reporter au travail de E. Martz déjà cité plus haut.

Construire ses propres molécules

Formats de fichiers
De nombreux formats de fichiers sont utilisés en modélisation moléculaire. En voici quelques-uns :

• pdb : c'est le plus répandu. Les caractéristiques du format .pdb sont décrites en détail sur le site de la Protein Data Bank
• mol : ce format a été introduit par MDLI. Il permet la représentation de molécules ou de fragments disjoints tels que les composés ioniques
• xyz : (Minnesota Supercomputer Center's) est surtout utilisé pour gérer les animations

Une information complète sur les différents formats utilisables en modélisation moléculaire a été écrite par A. Dalby (J. Chem. Inf. Comput. Sci, 1992). Elle peut être téléchargée au format pdf (nécessite Acrobat Reader) sur le site de MDL. Notons qu'il est tout à fait possible de passer d'un format à un autre grâce à des programmes de conversion. Le programme BABEL permet la conversion entre les types précédents.

Mécanique moléculaire
L'énergie conformationnelle V d'une molécule peut être considérée comme la somme de plusieurs termes qui rendent-compte des interactions entre atomes liés et non-liés.

• Hyperchem

• Sym-Apps 5.1

Le programme Sym-Apps 5.1 utilise le champ de forces MM2 pour construire une représentation en 3D d'une molécule à partir de la connaissance de sa géométrie approximative.
On commence par dessiner la molécule en 2D au moyen d'un programme de dessin tel que ChemWindows qui est vendu par le même fabricant (Softshell). Ce dessin en 2D est copié dans le presse-papier puis collé dans SymApps. Le calcul des coordonnées en 3D prend quelques secondes. Il reste alors à sauvegarder le fichier sous un format donné (.pdb, .mol ou autre). C'est en utilisant cette technique qu'ont été construits la plupart des modèles utilisés dans le cours de chimie organique.

Les limites des programmes de modélisation
La méthode précédente est très utile pour créer des fichiers représentant des molécules complexes, mais elle n'est pas sans défauts. Prenons comme exemple la molécule de ferrocène. Cette molécule a attiré l'attention des chimistes dès sa découverte en 1951 par L. Pauson. La structure du ferrocène a été déterminée par R.B Woodward et G. Wilkinson : le fer est logé entre deux cycles cyclopentadiényles. Les programmes de modélisation basés sur la minimisation de l'énergie totale de la structure prédisent un angle entre les cycles de 36° qui correspond à l'éloignement maximal des sommets des cycles. Des expériences de diffraction électronique et neutronique réalisées dans les années 80, ont montré que les deux cycles sont en réalité quasiment éclipsés puisque l'angle entre-eux est voisin de 9°.
Pour décrire correctement la structure de la molécule on doit construire un fichier comportant les coordonnées des atomes calculées à partir des valeurs expérimentales des distances interatomiques et des angles entre les liaisons. C'est cette méthode qu'a employée R.J Lancashire de l'Université West Indies pour construire le fichier .pdb du ferrocène utilisé ici et qu'il a eu la gentillesse de me communiquer.

Complément sur la structure du ferrocène.

Par paramétrage direct des coordonnées
Parmi les différents formats utilisables, le format .pdb est particulièrement avantageux en raison de la structure assez simple des fichiers. Pour les molécules inorganiques simples, les informations concernant la géométrie sont stockées dans trois zones :

• ATOM
  Cette zone contient le symbol de l'atome, le numéro qui lui est affecté et ses coordonnées cartésiennes (x, y, z) dans un système d'axes orthonormé.
• CONECT
  Dans cette zone sont stockées les informations concernant la connectivité. Une séquence telle que : 1 2 2 signifie que l'atome numéro 1 est doublement lié à l'atome numéro 2.
• MASTER
  Dans cette ligne sont regroupées des informations servant au classement des fichiers. Les nombres qu'on y trouve représentent la somme d'autres colonnes. Dans le fichier donné en exemple le chiffre 4 représente la somme du nombre des atomes de la molécule.

C'est en utilisant cette méthode que les fichiers des molécules répertoriées dans la banque de données ont été construits, qui représentent les principales géométries rencontrées dans l'enseignement de la méthode VSEPR.

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