• Dans l'ion carboxylate, la charge négative est stabilisé par résonance. Celle-ci se traduit par l'existence de deux formes mésomères de même poids statistique. Un ion carboxylate est une base beaucoup plus faible qu'un ion alcoolate.
• L'ion formiate est une base plus faible que ses homologues. Cela est interprété généralement par l'effet donneur + I des groupes alkyles liés au carboxylate qui déstabilisent la charge négative de cet ion. Cet effet est sensiblement le même quel que soit le nombre d'atomes de carbone de la chaîne.
• Le solvant joue un rôle très important du point de vue énergétique mais aussi entropique dans l'organisation des molécules de solvant autour des ions.

Lorsqu'on étudie les pK_a des différents acides chloroéthanoïques, on observe une décroissance du pK_a du couple avec l'augmentation du nombre d'atomes de chlore. Les résultats expérimentaux sont donnés ci-dessous à 298 K :

Il est naturellement tentant de mettre en relation la force des acides avec la fragilisation de la liaison O-H dûe à l'effet inductif -I exercé par les atomes de chlore. Cela a souvent été écrit dans le passé. Il importe de bien distinguer la situation en phase gazeuse et celle qu'on rencontre dans un solvant comme l'eau où la solvatation des espèces chargées joue un rôle essentiel.

• Des mesures faites en phase gazeuse en utilisant une technique de résonance cyclotronique ionique montrent une diminution du pK_a du couple quand le nombre d'atomes d'halogène augmente. De plus, pour un même nombre d'atomes d'halogène, le pK_a diminue quand on passe du fluor à l'iode. On en déduit que l'effet prédominant est la répartition de la charge de l'ion carboxylate sur une structure de plus en plus volumineuse. Cette charge est ainsi de mieux en mieux supportée.
• En solution aqueuse, on a pu montrer que les effets entropiques liés à l'organisation du solvant autour des ions sont plus importants que les effets électroniques qui interviennent dans les termes enthalpiques [14].

Basicité
L'étude par cryoscopie montre que dans l'acide sulfurique concentré, l'acide éthanoïque est complètement protoné. Compte-tenu du pK_a voisin de -6 pour le couple acide base correspondant, la protonation ne peut avoir lieu qu'en présence d'acides concentrés nivelés par l'eau dont les couples ont un pK_a < 0.
Remarque : les acides plus forts que l'acide sulfurique concentré sont appelés superacides.

La protonation s'effectue de façon préférentielle au niveau de l'atome d'oxygène du groupe carbonyle qui est le plus basique. On peut justifier ce résultat dans le cadre de la théorie des orbitales moléculaires : l'atome d'oxygène du carbonyle est celui pour lequel le coefficient dans la plus haute OM occupée est le plus grand.

On peut également rendre compte de la tendance des acides a être protonés sur le carbonyle, en remarquant qu'on obtient ainsi des formes de résonance de même poids statistique.

Chez les acides présentant un encombrement stérique très important comme l'acide mésitoïque, la protonation s'effectue sur le groupe -OH. Ce phénomène joue un rôle important dans l'estérification de ce type d'acide par un mécanisme inhabituel (AAC1).

Propriétés nucléophiles des ions carboxylate

Acylation des ions carboxylate
Les ions carboxylate sont de bien meilleurs nucléophiles que les acides carboxyliques. La réaction d'un ion carboxylate sur un chlorure d'acyle permet de préparer des anhydrides symétriques ou mixtes.

Alkylation par un dérivé halogéné
On peut aussi alkyler les ions carboxylate en utilisant un halogénure d'alkyle primaire ou secondaire. On prépare ainsi des esters. Avec un halogénure tertiaire on observe essentiellement une réaction d'élimination.

L'exemple suivant constitue un exemple de réaction utilisant une catalyse par transfert de phase.

Méthylation par le diazométhane
Une méthode particulièrement douce pour méthyler les ions carboxylate consiste à les faire réagir avec le diazométhane. Le seul sous-produit de la réaction est le diazote qui s'échappe du milieu réactionnel. Cette réaction nécessite des précautions particulières sur le plan expérimental car le diazométhane est un agent méthylant extrêmement toxique.

L'exemple suivant est extrait d'une synthèse de la chaîne latérale du taxol. La réaction s'effectue en deux étapes :

• le diazométhane est une base forte qui arrache l'atome d'hydrogène de l'acide pour donner l'ion carboxylate ;

  

• celui-ci joue le rôle de nucléophile dans la réaction de substitution suivante qui implique un atome de carbone primaire et un excellent nucléofuge : le diazote.

  

Une réaction du même type permet la méthylation des alcools. En revanche la réaction entre le diazométhane et un chlorure d'acyle fournit une a-diazocétone.

Iodolactonisation
Il s'agit d'une réaction particulière des acides g-insaturés. On obtient une lactone substituée dont le cycle comporte préférentiellement 5 chaînons.

Le mécanisme de cette réaction est détaillé dans le chapitre particulier consacré au composés éthyléniques.

Oxydation des acides gras

L'oxydation des acides gras est l'objet d'un mécanisme radicalaire faisant intervenir des radicaux libres. Raisonnons sur l'exemple de l'acide élaïdique dont la formule est rappelée ci-dessous.

Le cas de l'acide linoléique est un peu plus compliqué.

Le radical formé initialement :

évolue pour donner un radical conjugué plus stable.

Les formes mésomères de ce radical sont représentées ci-dessous :

Ce qui conduit à deux produits différents.

L'oxydation des acides gras peut faire intervenir l'oxygène singulet.

Certains composés phénoliques tels que l'a-tocopherol, jouent le rôle de capteurs de radicaux libres capables d'inhiber les chaînes de peroxydation lipidiques.

Propriétés nucléophiles des acides

Déshydratation des acides
La déshydratation des acides en présence d'un déshydratant énergique comme P₄O₁₀ conduit aux anhydrides.

La méthode par déshydratation à chaud est surtout intéressante pour les diacides lorsque le risque de décarboxylation ne se présente pas. On prépare ainsi l'anhydride maléique à partir de l'acide maléique. Dans les même conditions, l'acide fumarique dans lequel les groupes acides sont en trans l'un de l'autre ne fournit pas d'anhydride. L'anhydride maléique est un excellent diénophile dans les réactions de Diels-Alder. Il est préparé à l'échelle industrielle par oxydation du benzène.

On obtient de la même façon l'anhydride phtalique à partir de l'acide phtalique.

Une déshydratation de l'acide éthanoïque dans des conditions très drastiques conduit au cétène le plus simple.

Mais la meilleure méthode de préparation des cétènes est l'élimination de HCl à partir des halogénures d'acyles sous l'action d'une base.

Passage aux dérivés d'acides
La réaction peut être effectuée en utilisant différents agents halogénants. Ces sont les mêmes que ceux qu'on utilise pour transformer les alcools en dérivés halogénés :

• Le chlorure de thionyle SOCl₂ est utilisé en présence de pyridine. Le gros avantage de cette réaction tient au fait que les sous-produits de la réaction étant gazeux, sont faciles à éliminer du mélange réactionnel.

  

  La réaction est effectuée avec un excès de chlorure de thionyle et le produit est séparé par distillation fractionnée. Si la température du chlorure d'acyle est proche de celle du chlorure de thionyle, ce dernier est décomposé par l'acide formique :
  

  

• le trichlorure de phosphore PCl₃ est un agent halogénant utile mais qui présente l'inconvénient de donner H₃PO₃ comme sous-produit qu'il faut ensuite séparer du milieu ;

  

• le pentachlorure de phosphore PCl₅ n'est généralement utilisé que pour les acides aromatiques dont la réactivité est moindre. POCl₃ est séparé du milieu réactionnel par distillation fractionnée.

  

• le chlorure d'oxalyle est un agent halogénant doux.

On trouvera une méthode de préparation du chlorure d'acyle de l'acide oléique à la référence [32].

Réduction des acides

Réduction par H₂
La réduction du groupe carboxyle par le dihydrogène n'est réalisable que dans des conditions sévères de température et de pression en présence de catalyseurs tels que Ni, Pt ou Ru. On peut donc effectuer l'hydrogénation catalytique sélective d'une double liaison éthylénique en présence d'un groupe carboxyle en choisissant convenablement les conditions expérimentales.

Réduction par LiAlH₄
LiAlH₄ réduit les acides en alcools.

Expérimentalement, la transformation s'effectue en deux parties :

• la réaction entre LiAlH₄ et l'acide est conduite dans l'éther anhydre. Il y a formation de dihydrogène par réaction entre les ions hydrure et les protons libérés par l'acide. L'hydrure est suffisamment réactif pour réduire l'ion carboxylate.
• l'alcoolate de lithium est ensuite hydrolysé en milieu acide. On obtient l'alcool.

Le bilan de ces réaction est écrit ci dessous :

Cette réaction présente plusieurs inconvénients :

• elle s'effectue avec dégagement de dihydrogène qui est un gaz dangereusement inflammable ;
• LiAlH₄ est un hydrure qui ne présente aucune sélectivité.

Il est souvent préférable d'estérifier la fonction acide et réduire ensuite l'ester obtenu.

Réduction par le couple BH₃, Me₂S
Les acides peuvent être réduits en alcools par le couple diborane-diméthylsulfure BH₃, Me₂S et BF₃/Et₂. L'un des avantages de cette réaction réside dans la chimiosélectivité du réactif. Une condition importante pour le succès de la réaction est l'absence de double liaison ou de triple liaison carbone-carbone. Celles-ci réagissent en effet avec BH₃ pour donner des organoboranes.
Dans l'exemple suivant la fonction acide est réduite en alcool. La fonction ester est inaltérée.

Lorsqu'on réalise ce type de réaction, on doit prendre des précautions sur le plan expérimental car le complexe BH₃, Me₂S s'enflamme spontanément à l'air.

Une application intéressante est la préparation de b-aminoalcools. Cela est illustré par la réduction de la S-phénylalanine en S-phénylalanol.

La réaction du S-phénylalanol avec l'anhydride acétique permet la synthèse de la (S)-4-phénylméthyl-2-oxazolidinone. L'alkylation des oxazolidinones permet la préparation de composés énantiopurs par la méthode d'alkylation énantiosélective d'Evans.

Additions nucléophiles sur le carbonyle

Composés organolithiens
L'une des réactions les plus importantes des acides carboxyliques avec les composés organométalliques, est celle avec les organolithiens qui conduit aux cétones. Dans un premier temps, le lithien réagit comme une base en arrachant l'atome d'hydrogène du groupe carboxyle. On obtient un carboxylate de lithium.

L'organométallique, s'il est présent en excès, est suffisamment nucléophile pour réagir sur l'ion carboxylate.

A la température de la réaction, qui est celle de reflux de l'éther, l'intermédiaire tétraédrique est assez stable pour ne pas se décomposer avant l'hydrolyse, le groupe -OLi étant un très mauvais nucléofuge. L'hydrolyse fournit un diol géminé instable qui se transforme en cétone.

Voici un exemple d'application de cette réaction [27] :

Réactions avec les alcools primaires et secondaires
La réaction entre un acide carboxylique et un alcool est appelée estérification de Fischer. Il s'agit d'une réaction lente et limitée nécessitant l'utilisation d'un catalyseur. L'équilibre peut être déplacé en utilisant un appareil de Dean-Stark. Le mécanisme AAC2 de cette réaction a été vu dans le chapitre consacré aux alcools.

Les esters d'alcools tertiaires ne sont généralement pas préparés à partir des acides carboxyliques. Dans ce milieu acide, l'élimination prédomine et le rendement est généralement de l'ordre de 4 %. Les esters d'alcools tertiaires peuvent être préparés avec de bons rendement en mettant à profit la nucléophilie des ions alcoolate vis à vis des chlorures d'acyles.
On peut aussi les préparer en utilisant des anhydrides d'acides en présence d'un catalyseur par un mécanisme de type AAL1. Les esters de tertiobutyle sont utilisés comme groupe protecteur du groupe carboxyle. Ils sont raisonnablement stables en milieu basique mais se clivent spontanément en milieu acide.

Formation de lactones
Avec un composé bifonctionnel comportant une fonction acide et une fonction alcool, l'estérification peut avoir lieu de façon intramoléculaire. L'ester cyclique obtenu est appelé lactone. L'équilibre de lactonisation est favorable pour les cycles possédant 5 ou 6 chaînons et les hydroxy-acides correspondants se cyclisent spontanément.

La synthèse de composés bicycliques est possible dans les cas favorables comme dans cette étape de la synthèse du terpinéol.

La réaction peut impliquer la forme énolique d'un céto-acide comme dans le cas de l'angelica lactone qui peut être obtenue par cyclisation de l'acide 4-oxopentanoïque (acide lévulique).

La synthèse des lactones à grand cycle constitue un enjeu important car, comme on le verra dans le chapitre consacré aux esters, de nombreux composés intéressants commes les antibiotiques de type macrolide présentent de telles structures. Cette synthèse soulève plusieurs problèmes :

• la fonction acide n'est pas suffisamment réactive pour réagir de façon intramoléculaire sans activation préalable ;
• la réaction intramoléculaire est en concurrence avec la réaction intermoléculaire.

Ainsi l'équilibre suivant est en défaveur de la lactone.

Les réactions de macrolactonisation peuvent s'effectuer avec de bons rendements en activant la fonction acide sous forme d'anhydride et en utilisant de grandes dilutions de façon à minimiser les réactions intermoléculaires.

Davantage d'informations sur la synthèse des grands cycles par lactonisation : [33]

La réduction des lactones fournit des hémiacétals

Formation de lactide
Dans l'acide lactique les fonctions acide et alcool sont trop proches pour qu'une cyclisation en lactone puisse avoir lieu. En revanche, deux molécules d'acide lactique peuvent réagir entre-elles. On obtient un composé cyclique appelé lactide.

La polymérisation de ce composé conduit à un polymère biodégradable appelé PLA, [31].

Mécanisme AAC1
L'estérification des acides qui présentent un encombrement stérique important au niveau du groupe carboxyle comme l'acide mésitoïque, ne suit pas le mécanisme classique AAC2 de l'estérification de Fischer.

L'étude par cryoscopie de solutions d'acide 2, 4, 6-triméthylbenzoïque (mésitoïque) dans l'acide sulfurique concentré, montre un abaissement du point de congélation double de celui qu'on obtient avec l'acide acétique. On en déduit qu'il s'est formé 4 particules dans la solution. Les ions RCO+, sont appelés ions acylium. Ce sont des espèces très électrophiles. On les rencontre dans un autre contexte comme intermédiaires réactifs dans l'acylation des composés aromatiques.

Le mécanisme est le suivant :

Ammoniac et amines non tertiaires
La réaction entre un acide carboxylique et une amine ou l'ammoniac conduit à la formation d'un carboxylate d'ammonium ou d'aminium au terme d'une réaction acido-basique.

En série acyclique, la déshydratation des sels d'ammonium n'est utilisée que pour la formation des amides les plus simples comme l'éthanamide.

La formation d'un sel d'aminium bloque le pouvoir nucléophile de l'amine qui n'existe qu'en petite quantité à l'état libre. Le rendement de la réaction est donc faible.
Les plupart des amides acycliques sont préparés par acylation des amines ou de l'ammoniac en utilisant des dérivés d'acides.

L'alkylation du phtalimide est à la base de la méthode de Gabriel de synthèse des amines primaires.

Réactions au voisinage du carbonyle

Réaction de Hell-Vohlardt-Zelinsky
Les acides peuvent être bromés en présence de dibrome et de phosphore rouge.

La réaction s'effectue en plusieurs étapes :

• la réaction entre le phosphore et le dibrome transforme une partie de l'acide en bromure d'acyle ;
• l'énol du bromure d'acyle est bromé dans une deuxième étape ;
• le bromure d'acyle a-bromé réagit avec l'acide pour former un acide a-bromé et régénérer le bromure d'acyle. Ce dernier a donc un rôle catalytique.

Les acides a-halogénés comme substrats
Les acides a-halogénés sont largement utilisés en tant que composés intermédiaire en synthèse organique. Ils constituent en effet des substrats de choix pour réaliser des substitutions nucléophiles, du fait de la grande mobilité de l'halogène en a du groupe carboxyle. Voici quelques exemples :

• synthèse de l'acide 2-hydroxypropanoïque ou acide lactique ;

  

• synthèse de l'acide cyanoéthanoïque utilisé comme précurseur dans la préparation du malonate de diéthyle utilisé comme réactif dans la synthèse malonique ;
  
  
• synthèse de l'acide amino-2-propanoïque appelé de façon courante alanine.
  

Bibliographie

Ouvrages expérimentaux

[1] Manuel d'expériences de chimie - UNESCO Société chimique de France - Université de Montpellier.
[2] P. Rendle, M. V. Vokins, P. Davis, Experimental Chemistry (Edward Arnold).
[3] L. F. Fieser, K. L. Williamson - Organic Experiments (D. C. Heath and Company).
[4] R. Adams, J. R. Johnson, C. F. Wilcox - Laboratory Experiments in Organic Chemistry (The Macmillan Company, Collier-Macmillan Limited).
[5] G. K. Helmkamp, H. W. Johnson Jr, Selected Experiments in Organic Chemistry (W. H. Freeman and Co).
[6] Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (Longman).
[7] J. R. Mohrig, D. C Neckers, Laboratory Experiments in Organic Chemistry (D. Van Nostrand Company).
[8] R. Q. Brewster, C. A. Van der Werf, W. E. Mc Ewen, Unitized Experiments in Organic Chemistry (D. Van Nostrand Company).
[9] F. G. Mann, B. C. Saunders, Practical Organic Chemistry (Longman).
[10] M. T. Yip, D. R. Dalton, Organic Chemistry in the Laboratory (D. Van Nostrand Company).
[11] Miller, Neuzil, Modern Experimental Organic Chemistry (DC Heath, 1982)

Ouvrages théoriques

[13] A. Streitwieser Jr, C. H. Heathcock - Introduction to Organic Chemistry, Macmillan Publishing Co.
[14] J. March - Advanced organic chemistry, Wiley Interscience.
[15] F. A. Carey, R. S. Sunberg - Advanced Organic Chemistry, Plenum Press 1990.
[17] N. T. Ahn - Introduction à la chimie moléculaire, Ellipses 1994.
[18] R. Brückner - Mécanismes réactionnels en chimie organique, De Boeck Université 1999.
[20] P. Laszlo - Logique de la synthèse organique. Cours de l'Ecole Polytechnique, Ellipses, 1993.
[21]Peroxyl Radicals, Z B Alfassi, ed., John Wiley & Sons, New York, 1997.

Liens

[23] The Monsanto Acetic Acid Process
[24] L. Ruzicka the Nobel Prize in Chemistry 1939
[25] Nomenclature des acides carboxyliques
[26] S-4-(phenylmethyl)-2-oxazolidinone by J. R. Gage and D. A. Evans
[27] cyclohexylméthylcétone by T. M. Bare and H. O. House
[28] Hunsdiecker reaction by C. F. H. Allen and C. V. Wilson
[29] Stearic acid and sodium stearate by H. Rzepa
[30] Bromocyclopropan by John S. Meek and David T. Osuga
[31] Synthèse du PLA
[32] Oleoyl Chloride by C. F. H. Allen, J. R. Byers, Jr., and W. J. Humphlett
[33] Macrolactonization by Thomas Boddaert.
[34] Physiopathologie du stress oxydant par J. Cillard, Faculté de Pharmacie, Université de Rennes.
[35] Peroxydation des lipides.

Articles

[36] Ruzicka, Stoll and Schinz. Helv. Chim Acta, 9, 249 (1926) ; 11, 670 (1928).

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Texte, dessins, photographies : Gérard Dupuis - Lycée Faidherbe de LILLE
avril 2014