Du fait de leur importance, les principales propriétés physiques, et chimiques des a-énones sont étudiées dans un chapitre particulier de la page consacrée aux systèmes conjugués.
Spectroscopie infrarouge
C'est une méthode de choix pour l'étude des composés carbonylés. Le nombre d'onde de la vibration de valence du groupe
carbonyle dépend du type de composé mais apparaît nettement sous la forme d'une bande intense dans une région assez dégagée du spectre.
L'exemple ci-dessous concerne la 4-méthylpentan-2-one.
Les aldéhydes possèdent en outre une absorption caractéristique dûe à la vibration de valence de la liaison C-H. Elle se présente sous la forme d'un pic fin.
Dans un spectre comme celui du camphre, représenté ci-dessous, le pic d'absorption caractéristique du groupe carbonyle se détache d'une région beaucoup plus complexe permettant l'identification du composé (région des empreintes digitales).
Notons deux propriétés importantes concernant le nombre d'onde de la vibration d'élongation du carbonyle. On observe une augmentation du nombre d'onde dans le cas de cétones cycliques lorsque la taille du cycle diminue.
L'exemple suivant concerne la pentan-3-one.
On repère facilement les méthylcétones par la présence d'un pic vers 2 ppm comme dans l'exemple ci-dessous.
Elle est interdite de symétrie ce qui explique une intensité relativement faible.
L'association entre l'atome d'oxygène et M+, draine les électrons vers M+. L'ensemble
(COM+) se comporte comme un groupe plus électronégatif que l'oxygène seul. Ce groupe possède une énergie plus basse. Il en résulte un abaissement
de l'énergie de la BV et une augmentation du coefficient au niveau de l'atome de carbone de cette orbitale.
Le phénomène que nous venons de décrire, porte le nom d'assistance électrophile.
Géométrie de l'addition nucléophile
Commençons par examiner la direction d'attaque du nucléophile dans le plan perpendiculaire au plan du carbonyle.
Avec les nucléophiles peu encombrés, la géométrie de l'addition est gouvernée par le recouvrement
des orbitales frontières des réactifs. Raisonnons dans le cas de l'addition d'un ion hydrure. Ce dernier
intervient par sa plus haute om occupée (1 s). Le carbonyle intervient par la plus basse om vacante. Le schéma ci-dessous résume la situation en l'absence (I) puis en présence
d'une activation électrophile (II).
Le phénomène a été étudié dans les années 70 par H. B. Bürgi, J. D. Dunitz et J. M. Lehn [43]. L'angle d'attaque, appelé usuellement angle de Bürgi-Dunitz, est voisin de 105° (figure I). Ce résultat s'interprète en considérant le recouvrement des orbitales. La géométrie de l'interaction maximise l'interaction stabilisante tandis qu'elle minimise l'interaction secondaire déstabilisante entre les lobes orbitalaires de signes contraires (cette interaction est figurée en pointillés sur la figure.)
En présence d'activation électrophile par l'acide de Lewis M+, le coefficient sur l'atome de carbone augmente ce qui a pour conséquence d'augmenter l'intensité de l'interaction prinicpale stabilisante et de diminuer l'interaction secondaire déstabilisante. L'angle d'attaque diminue et passe à une valeur voisine de 95° (figure II.)
L'exemple suivant constitue une vérification expérimentale de ce qui précède. La molécule présente deux groupes carbonyles. Celui qui est réduit préférentiellement est celui qui est adjacent
à l'atome de carbone le plus encombré.
Ce résultat en apparence paradoxal s'explique par le fait que la trajectoire suivie par le nucléophile n'est pas perpendiculaire au plan du groupe carbonyle.
La trajectoire de Bürgi-Dunitz intervient dans le modèle de modèle de Felkin-Anh étudié dans le chapitre de stéréochimie dynamique.
Remarque : l'angle entre la direction d'attaque du nucléophile et celui du carbonyle dans le plan joue également un rôle dans le cas où l'on a affaire à des aldéhydes possèdant un atome de carbone chiral en a du carbonyle (angle de Flippin-Lodge). Cet effet est étudié dans le chapitre consacré à la stéréochimie dynamique.
Cas où les faces du carbonyle sont prochirales
Les deux faces d'un groupe carbonyle lié à deux substituants différents sont prochirales et ces faces sont nommées en utilisant la convention de Hanson. L'exemple ci-dessous
concerne la molécule d'éthanal.
Envisageons l'addition d'un réactif A - B achiral sur le groupe carbonyle. Si R1 et R2 sont différents,
on obtient a priori deux produits selon que l'addition implique l'une ou l'autre des deux faces du groupe carbonyle.
Deux cas peuvent se présenter :
Lorsqu'elle s'accompagne de l'apparition de protons diastéréotopiques, l'addition d'un nucléophile sur les faces prochirales d'un groupe carbonyle peut être aisément détectée en spectroscopie de RMN.
Présence d'un carbone asymétrique en a du groupe carbonyle
La présence d'un centre chiral en a du groupe carbonyle pose un problème d'induction asymétrique, la règle de Cram ainsi que les modèles de Felkin et de Felkin-Anh sont examinés dans le chapitre consacré à la stéréochimie dynamique.
Addition nucléophile des hydrures
Réactifs donneurs d'hydrure
L'ion hydrure contient l'élément hydrogène au degré (-I). C'est donc un réducteur potentiel de fonctions insaturées.
Les hydrures alcalins LiH, NaH, KH sont connus depuis longtemps. Cependant ces composés ne sont guère utilisables comme réducteurs car ce sont des bases très fortes et l'ion H- n'y manifeste pas
de propriétés nucléophiles. En revanche, les complexes d'hydrures d'aluminium ou de bore, réactifs gros et polarisables, permettent de transférer l'ion H- vers un substrat insaturé en exaltant sa capacité nucléophile.
Le tétrahydruroaluminate de lithium LiAlH4 est un composé ionique qui se présente sous la forme d'un solide blanc, stable dans l'air sec mais extrêmement réactif.
Il a été préparé en 1947 par H. J. Schlesinger. On l'utilise dans l'éthoxyéthane ou le THF. Il est absolument incompatible avec l'eau qu'il réduit avec explosion à cause du dégagement d'hydrogène et du caractère très exothermique de la réaction. On peut le préparer par la réaction suivante :
LiAlH4 réduit de nombreuses doubles liaisons polarisées. Il est peu sélectif.
La réduction d'un composé dicarbonylé fournit au maximum quatre stéréo-isomères. Dans le cas du benzile, du fait de la symétrie de la molécule de départ, il y a deux énantiomères et un composé méso.
De nombreux réactifs permettant le transfert d'hydrure ont été préparés ces dernières années. Le K-sélectride est un hydrure fortement encombré utilisé dans les réductions
diastéréosélectives.
A ces réactions on peut rattacher la réaction de Meerwein, Ponndorf et Verley dans laquelle l'isopropylate d'aluminium permet le transfert d'un ion hydrure vers un composé carbonylé.
Les réactions de réduction des carbonylés impliquant des organomagnésiens encombrés procèdent d'un mécanisme assez comparable.
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Le modèle ci-contre représente un borohydrure alkylé commercialisé sous le
nom de K-Sélectride (Aldrich). On l'obtient en faisant réagir un trialkylborane sur l'hydrure
de potassium.
Il est beaucoup plus encombré et par conséquent plus stéréosélectif que le borohydrure de
sodium lorsque la réaction est contrôlée par des facteurs stériques.
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Hydratation
Résultats expérimentaux
Le produit d'addition de l'eau sur un composé carbonylé est un gem-diol.
Si l'on excepte l'hydrate de chloral qu'on peut obtenir à l'état cristallisé, la plupart des gem-diols sont des composés instables.
D'un point de vue préparatif cette réaction offre donc peu d'intérêt. En revanche elle permet d'obtenir des informations intéressantes sur la réactivité comparée des composés carbonylés. Le tableau
ci-dessous regroupe quelques valeurs pour la constante thermodynamique K de l'équilibre.
K = [hydrate]/[carbonylé]
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Composé |
CH3COCH3 |
CH3CHO |
HCHO |
F3CCHO |
|
K |
1,4´10-3 |
1,06 |
2,3´103 |
2,9´104 |
On constate que vis à vis de l'hydratation, les aldéhydes réagissent plus facilement et plus complètement que les
cétones. Cela peut s'expliquer par plusieurs facteurs :
- l'atome de carbone d'un aldéhyde est moins encombré que celui d'une cétone ;
- cet atome est moins substitué par des groupes donneurs par effet inductif. Il est plus déficient en électrons et donc plus électrophile ;
- notons la valeur élevée de la constante thermodynamique K pour le méthanal qui se distingue des autres aldéhydes par une plus grande réactivité.
La réaction d'hydratation est catalysée en milieu acide et en milieu basique. Nous allons examiner successivement
les deux cas :
- catalyse acide ;
- catalyse basique.
En réalité, la situation est un peu plus complexe car on constate que les acides et les bases, même
sous une forme non ionisée, catalysent cette réaction. On dit que la réaction est l'objet d'une catalyse acido-basique généralisée.
Oxydation des aldéhydes
On a pu démontrer que l'oxydation des aldéhydes en milieu aqueux fait intervenir l'hydrate du carbonylé. Un mécanisme
partiel de cette oxydation est le suivant :
L'oxydation des alcools primaires en aldéhyde pose le problème de la suroxydation de ces
derniers en acide. Puisque l'oxydation implique l'hydrate de l'aldéhyde, un moyen de s'en
affranchir est de travailler en milieu anhydre. C'est le cas lorsqu'on effectue l'oxydation de
l'alcool en utilisant un réactif mis au point par le chimiste américain E. J. Corey : le chlorochromate de pyridinium PCC.
Addition des organométalliques
Généralités
La réaction entre un composé organométallique et un aldéhyde ou une cétone est généralement conduite en deux étapes :
- le composé carbonylé, dissous dans un solvant organique comme le toluène est mis à réagir avec l'organométallique ;
- le produit d'addition est un alcoolate magnésien. Cet alcoolate est hydrolysé en milieu acide afin d'éviter la précipitation de Mg(OH)2 . L'hydrolyse conduit à l'alcool. Dans la synthèse des alcools tertiaires il faut éviter d'utiliser un milieu trop acide afin d'éviter la déshydratation de l'alcool.
Une méthode découverte par Barbier, directeur de thèse de Grignard, consistait à mélanger le substrat, le réactif et le métal dans un même réacteur. Ce type de réaction monotope (single pot reaction) a connu récemment un regain d'intérêt. On réalise
de cette manière certaines réactions faisant intervenir le zinc sans que l'organozincique soit isolé. Un autre exemple de réaction au cours de laquelle l'organométallique n'est pas isolé est constitué par la réaction de Réformatsky.
Les a-énones donnent des réactions intéressantes avec différents organométalliques, notamment les organocuprates. Leurs propriétés sont étudiées dans un chapitre particulier.
Aldéhydes
La réaction entre un organomagnésien et un aldéhyde, suivie d'une hydrolyse acide, constitue une synthèse d'alcool secondaire. Voici quelques exemples.
Notons, d'un point de vue expérimental, que les aldéhydes bouillent à des températures assez basses : 21 °C pour l'éthanal, - 21 °C pour le méthanal. Avec cet aldéhyde, l'alcool obtenu est primaire.
Les aldéhydes sont plus réactifs que les esters. La réaction suivante, effectuée à basse température, suivie d'une hydrolyse, est une étape de la synthèse du sulcatol, une phéromone d'insecte. La fonction ester sert ici à protéger une fonction alcool secondaire.
Cétones
Les cétones sont moins réactives que les aldéhydes à cause d'un carbone plus encombré et moins électrophile. La réaction entre un organomagnésien et une cétone conduit à un alcool tertiaire.
La réaction entre le bromure de phénylmagnésium et la benzophénone permet la préparation du triphénylméthanol.
Le tableau ci-dessous résume les différents cas possibles.
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Composé |
méthanal |
aldéhydes |
cétones |
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Classe d'alcool |
primaire |
secondaire |
tertiaire |
Mécanismes
Les mécanismes de réaction entre les organomagnésiens et les composés carbonylés ne sont pas complètement élucidés. Dans certains cas, la cinétique de la réaction est en faveur d'un mécanisme dans lequel intervient deux molécules d'organomagnésien (mais une loi cinétique ne permet pas de démontrer un mécanisme).
La réaction entre les organomagnésiens et les cétones aromatiques a été particulièrement étudiée par E. C. Ashby qui a pu démontrer l'intervention d'un mécanisme radicalaire.
Lorsqu'on ajoute lentement du bromure de phénylmagnésium à une solution de benzophénone dans le toluène, on observe de façon transitoire une coloration rouge. On l'interprète par l'existence d'un complexe de transfert de charge qui résulte d'un transfert monoélectronique du magnésien vers la cétone.
Aspect stéréochimique
La stéréochimie de l'addition d'un organométallique sur les faces diastéréotopiques
d'un composé carbonylé peut être prévue en utilisant le modèle de Felkin-Anh sauf quand la présence d'un groupe jouant le rôle de base de Lewis sur le substrat entraîne un contrôle par chélation de l'addition.
L'excès diastéréoisomérique en faveur du composé I, vaut 92 %.
Oléfination de Wittig
Introduction
Le chimiste allemand G. Wittig qui est décédé en 1987, a travaillé dans de nombreux domaines de la chimie organique. Il est surtout connu dans le grand public pour la découverte de la réaction qui porte son nom et qui lui a valu le prix Nobel de chimie en 1979 [31] conjointement avec le chimiste américain H. C. Brown. En 1950, G. Wittig, qui était déjà l'auteur de nombreux travaux en chimie organométallique, cherchait à préparer des composés pentavalents de l'azote. L'équation de la réaction qu'il voulait réaliser s'écrit :
Il n'obtint pas le produit convoité mais un composé possédant une liaison carbone azote provenant de la métallation d'une liaison C-H du substrat par le méthylithium. Les ylures d'azote étaient découverts.
Tout naturellement Wittig se tourna ensuite vers le phosphore dont l'aptitude à étendre son octet est bien connue dans des composés comme La première étape de la préparation d'un ylure est la synthèse d'un sel de phosphonium. On réalise une substitution nucléophile de type SN2 en utilisant un halogénure
d'alkyle comme substrat. Le réactif le plus utilisé est la triphénylphosphine. Cette réaction ressemble à l'alkylation
d'Hofmann des amines.
Notons que des calculs récents ont montré qu'une approche supra/supra est également possible si l'on tient compte de l'intervention des orbitales d du phosphore [79].
Réactions en l'absence de sel de lithium
En présence de sels de lithium, on constate que la sélectivité cis diminue fortement. On interprète cette dérive stéréochimique par l'intervention de l'équilibre d'isomérisation entre les oxaphosphétanes cis et trans induite par les sels de lithium. Comme la présence de lithium est une conséquence de l'utilisation de bases lithiées, il faut prendre des précautions particulières pour conserver le contrôle cinétique même en présence d'ylures non stabilisés. Les réactions de Wittig en l'absence de sel de lithium sont conduites en utilisant des bases comme NaH, le tertiobutylate de potassium (tBuOK) ou le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium (KHMDS). La réaction suivante fait
partie d'une synthèse d'un alcaloïde produit par une espèce de grenouille venimeuse [71].
Le rapport diastéréoisomérique vaut E : Z = 1 : 17.
Notons qu'une bétaïne lithiée a été mise en évidence par RMN à basse température, durant le déroulement d'une réaction de Wittig, dans un cas particulier, assez récemment [55].
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L'image de gauche représente une bétaine phosphorée. Il s'agit d'un ion dipolaire ou zwitterion.
Le nom de bétaïne vient de l'analogie structurale avec celle du dérivé triméthylé du glycocolle présent dans la betterave (beta vulgaris en latin).
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Applications de la réaction de Wittig
Avant la découverte de la réaction de Wittig, les principales voies d'accès aux composés éthyléniques mettaient en jeu des réactions d'élimination à partir des dérivés halogénés ou à partir des alcools. L'élimination sur ces substrats obéit à un certain nombre de règles qui orientent déterminent la régiosélectivité. Ainsi, une préparation du méthylènecyclohexane à partir du cyclohexanol s'effectue a priori en deux étapes :
- l'addition d'un organomagnésien suivie d'une hydrolyse fournit le 1-méthyl-cyclohexan-1-ol ;
- On peut ensuite espérer obtenir le produit souhaité en effectuant une réaction d'élimination à partir de cet alcool. Malheureusement, le méthylène cyclohexane n'est qu'un produit très minoritaire de cette réaction car l'élimination, conformément à la règle de Zaytzeff, fournit majoritairement le composé éthylénique le plus substitué.
La réaction permet le positionnement exocyclique de la double liaison éthylénique de manière régiospécifique en lieu et place du groupe carbonyle initial. L'exemple de la préparation du méthylènecyclohexane illustre cette régiospécificité [33] .
Notons qu'une autre méthode de synthèse du méthylènecyclohexane met à profit l'élimination de Cope à partir d'un
oxyde d'amine.
La réaction de Wittig a été utilisée comme étape clé dans de nombreuses synthèses totales de phéromones telles que la frontaline ou
le bombykol.
Dans la synthèse de Bestmann du bombykol, l'ester méthylique de l'acide undec-10-énoïque subit une ozonolyse en milieu réducteur.
On obtient un aldéhyde qui sert de point de départ à deux réactions de Wittig successives [52] :
- la première réaction, qui utilise un ylure stabilisé, fournit sélectivement un produit de stéréochimie E ;
- la seconde, qui met en jeu un ylure non stabilisé, permet d'introduire la deuxième double liaison de stéréochimie Z.
La réaction de réduction finale donne la cible convoitée.
J. E. McMurry et S. J. Isser utilisent une réaction de Wittig pour introduire la double liaison éthylénique exocyclique dans la dernière étape de leur synthèse du longifolène [53].
La réaction de Wittig est réalisable de façon intramoléculaire. Elle a ainsi permis de préparer le premier composé bicyclique chiral transgressant la règle de Bredt. On peut le considérer comme un dérivé ponté du E-cyclooctène [59].
Il est possible de réaliser l'union de fragments de grandes dimensions ce qui explique sont utilisation fréquente dans les synthèses convergentes multiétapes. Le schéma ci-dessous représente les grandes lignes de la synthèse industrielle du rétinol (vitamine A1) mise au point par BASF.
Le b-carotène peut être préparé par une méthode analogue [49].
Terminons par une réaction qui permet d'illustrer l'utilisation d'un ylure stabilisé. On notera l'utilisation d'un milieu aqueux dans cette synthèse.
Les ions hydroxyde véhiculés en phase organique y acquièrent une basicité plus grande qui permet une déprotonation facile du diéthylbenzylphosphonate. Un protocole est décrit à la référence [39]. Voici un autre exemple :
Du point de vue synthétique, la stéréosélectivité de cette réaction pose un double problème :
Une analyse en tout point comparable à la précédente peut être faite lorsque l'énolate possède une configuration E.
On notera que dans ces réactions, il n'y a aucun contrôle de la configuration absolue puisque les formations d'états de transition énantiomères sont équiprobables. On obtient donc un mélange racémique d'aldols énantiomères.
Pour une base donnée, on peut aussi s'intéresser à l'influence d'une augmentation de l'encombrement des substituants du substrat. Avec le LDA à -78 °C (THF), on obtient les résultats suivants avec différents groupements R1.
Lorsque deux dérivés bromés peuvent être formés, on observe que la réaction est régiosélective. L'halogénation a lieu préférentiellement sur l'atome de carbone le
plus substitué.
La réaction peut également avoir lieu en milieu basique mais dans ce cas il n'est généralement pas possible de s'arrêter au stade de la
monobromation.
La réaction ci-dessous est extraite de la synthèse de l'acide lysergique (R. B. Woodward, 1956) [81].
Dans cette synthèse, comme dans beaucoup d'applications, le dibrome peut être remplacé par le tribromure de pyridinium (PBP) beaucoup plus facile à manipuler.
La transposition de Favorskii a été utilisée avec profit dans la préparation de composés possédant des cycles contraints ou délicats à former comme ceux du cubane.
